DE2635853C2 - Pyrrolidin-2-on-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Pyrrolidin-2-on-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel

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DE2635853C2
DE2635853C2 DE2635853A DE2635853A DE2635853C2 DE 2635853 C2 DE2635853 C2 DE 2635853C2 DE 2635853 A DE2635853 A DE 2635853A DE 2635853 A DE2635853 A DE 2635853A DE 2635853 C2 DE2635853 C2 DE 2635853C2
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Description

in der R ein Wasserstoffatom oder die Acetylgruppe bedeutet.
2. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es ein oder beide Pyrrolidin-2-on-Derivate nach Anspruch 1, in Mischung mit einem geeigneten, pharmazeutisch verträglichen Träger- und/oder Verdünnungsmittel, enthält.
Die Erfindung betrifft Pyrrolidin-2-on-Derivate der allgemeinen Formel RO-
CH2-CON
in der R ein Wasserstoffatom oder die Acetylgruppe bedeutet, sowie diese enthaltende Arzneimittel.
Die vorstehend angegebenen Pyrrolidin-2-on-Derivate können nach einem Verfahren hergestellt werden, das darin besteht, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
HO-
-COOR'
CH2-COOR'
OD
worin R' einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
in einem geeigneten Lösungsmittel, das geeignete Mengen Wasser enthält, erhitzt und die dabei erhaltene, 45 decarboalkoxylierte Verbindung der allgemeinen Formel
50 55 60 b5
CH2-COOR'
worin R' die oben angegebene Bedeutung hat,
in einem geeigneten Lösungsmittel mit komplexen Hydriden hydriert und die dabei erhaltene entsprechende
4-Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel
HO
N CH2-COOR'
0V)
u orin R' die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Ammoniak behandelt und gegebenenfalls das dabei erhaltene entsprechende Amid der Formel
1 I
ΐϊ
SM
öa)
CH2—CON
auf an sich bekannte Weise in das entsprechende 4-Acety!derivat der Formel überführt
10
H3C-CO-O
CH2-CON
A \
Qb)
20
Es ist aber auch möglich, die Ammonolyse und die Einführung der Acetylgruppe in die Hydroxygruppe in der 4-Steliung umzukehren, d. h. zuerst die Veresterung und dann die Ammonolyse durchzuführen zur Herstellung der Verbindung der Formel Ib.
Die Decarboalkoxylierung der ebenfalls neuen Verbindung der allgemeinen Formel II, die in ihrer Keto/Enol-Form vorliegt, wird durchgeführt durch Erhitzen unter Rückfluß in einem geeig* «ten Lösungsmittel in Gegenwart von Wasser, das für die Hydrolyse der Estergruppe der Ausgangsverbindung erforderlich ist. Die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Forme! III wird mit komplexen Hydriden oder alternativ mit Wasserstoff jo in Gegenwart von Katalysatoren in geeigneten Lösungsmitteln hydriert.
Vorzugsweise wird die Verbindung der allgemeinen Formel III in einem Ätherlösungsmittel oder in Tetrahydrofuran mit einer etwa stöchiometrischen Menge Natriumborhydrid behandelt.
Die Ammonolyse der Verbindung der allgemeinen Formel IV wird auf an sich bekannte Weise mit Ammoniak durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen neuen F yrroIidin-2-on-Derivate weisen eine sehr vorteilhafte Aktivität auf das zentrale Nervensystem auf. Entsprechende Tests zur Verbesserung des Lern- und Erinnerungsvermögens von Versuchstieren, denen die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu dem Handelsprodukt Piracetam [2-(Pyrrolidin-2-on-l-yl)-acetamid], das eine sehr ähnliche chemische Struktur und ein ähnliches pharmakologisches Verhalten aufweist, verabreicht wurden, haben gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in ihrer Wirksamkeit dem bekannten Handelsprodukt eindeutig überlegen sind (siehe die weiter unten beschriebenen Vergleichsversuche).
Entsprechende Toxizitätsmessungen haben ferner gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer akuten Toxizität LD» von > 10 000 mg/kg sowohl bei oraler als auch bei intravenöser Verabreichung an Ratten, Mäuse und Hunde, ebenso wie das Handelsprodukt Piracetam mit gleichen Toxizitätswerten als völlig untoxisch bezeichnet werden können.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel, die als Wirkstoff ein oder mehr Pyrrolidin-2-on-Derivate der oben angegebenen allgemeinen Formel (I), gegebenenfalls in Mischung mit einem geeigneten, pharmazeutisch verträglichen Träger- und/oder Verdünnungsmittel, enthalten.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
2-(4-Hydroxypyrro!idin-2-on-l-yl)-acetamid
Zu einer Mischung von 648 g Ethyüminodiacetat in 3600 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 572 ml Triethylamin wurde bei 00C eine Lösung von 619 g 2-Carbethoxyacetylchlorid in 1100 ml Methylenchlorid unter Rühren zugetropft, wobei darauf geachtet wurde, daß die Reaktionstemperatur 10 bis ! 5°C nicht überstieg. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht stehen gelassen, anschließend wurde sie mit Wasser gewaschen, wasserfrei gemacht, unter Vakuum eingedampft, und das in Form eines Öls erhaltene Ethyl-N-(2-cafbethöxyacetyl)-iminödiaeetat wurde in wasserfreiem Benzol gelöst und bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 75,6 g Natrium in 2700 ml absolutem Ethanol zugegeben. Die Lösung wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, wiederholt mit Wasser extrahiert, die wäßrigen Extrakte wurden vereinigt und mit Chlorwasserstoff bis auf pH 1 angesäuert, wobei ein Niederschlag erhalten wurde, der 2-(3-Carbethoxy-4-hydroxy-.^3-pyrrolidin-2-on-l-yl)-ethylacetat enthielt, das durch Umkristallisation gereinigt wurde, F. 175 bis 179°C.
20 g 2-(3-Carbethoxy-4-hydroxy-z/J-pyrrolidin-2-on-l-yl)-ethylacetat wurden in der Wärme zu 200 ml wasser-
freiem Acetonitril und 1,8 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde etwa 20 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und danach auf einem Eisbad gekühlt und unter Vakuum eingedampft, wobei man 2-(Pyrrolidino-2,4-dionl -yl)-ethylacetat erhielt, F. 87 bis 91°C.
Zu 22,25 g 2-(Pyrrolidino-2,4-dion-l-yl)-ethylacetat in 445 m! wasserfreiem Dimethoxyethan, das auf CC abgekühlt worden war, wurden 1,52 g Natriumborhydrid zugegeben; die Mischung wurde 10 Minuten lang auf einem Eisbad und dann 30 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wurde mit 20%iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, im Vakuum filtriert, im Vakuum eingedampft, in Methylenchlorid aufgenommen und über Magnesiumsulfat wasserfrei gemacht; durch Filtrieren und Eindampfen im Vakuum und anschließendes Chromatographieren wurde das 2-(4-Hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)-ethylacetat abgetrennt, Kp 180°C ίο (Zersetzung).
Eine Losung von 8,9 g 2-(4-HydroxypyrroIidin-2-on-l-yl)-etnylacetat in 300 ml Methylalkohol wurde bei 00C
zu gasförmigem Ammoniak zugegeben und dann über Nacht stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde in Methylalkohol aufgenommen, über Aktivkohle filtriert und langsam zu 200 m! Isopropyläther zugegeben. Dabei fiel das 2-(4-Hydroxypyrrolidin-2-on-ly!)-acetamid aus, F. 161 bis 163°C.
Beispiel 2
2-(4-Acetoxypyrrolidin-2-on-1 -yl)-acetamid
Eine Mischung von 5,53 g 2-(4-Hydroxypyrrolidin-2-on-lyl)-ace:amid und 44,3 ml Acetylchlorid wurde 15 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde sie abgekühlt, das Lösungsmittel wurde im Wxuum abgedampft, und das zurückbleibende Öl wurde in einer geringen Menge einer wäßrigen Natriurnbicarbonatlösung aufgenommen und unter Rühren wurde festes Natriumbicarbonat bis zur Neutralität zugegeben. Der größte Teil des in der Mischung enthaltenen Wassers wiirde durch Behandlung im Vakuum mit Methylisobutylketon entfernt, der Rückstand wurde mit Methylenchlorid aufgenommen, über Natriumsulfat wasserfrei gemacht und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde in Iso,--ropylalkoho!/Äthy!äther aufgeschlämmt und in Isopropyialkohol/Isopropyläther (20/80) kristallisiert, wobei man das 2-(4-Acetoxypyrrolidin-2-on-l-yl)-acetamid erhielt, das durch Chromatographie gereinigt wurde, F. 84 bis 86,5°C.
Beispiel 3
(Vergleichsbeispiel)
Es wurden Lern- und Erinnerungsreihenversuche mit den erfindungsgemäßen Verbindungen, die in den vorstehenden Beispielen 1 und 2 erhalten wurden, durchgeführt und die dabei erzielten Ergebnisse wurden mit denjenigen verglichen, die bei Durchführung der gleichen Versuche, jedoch unter Verwendung des Handelsprodukts Piracetam [2-(Pyrrolidin-2-on-1 -yl)-acetamid] erhalten wurden.
Im einzelnen wurden die Versuche wie folgt durchgeführt:
•ίο a)Stangenklettertest
Es wurden männliche Wistar-Albino-Ratten eigener 7.üchtung verwendet, die bei Beginn der Versuche 60 Tage alt waren. Die angewendeten experimentellen Methoden waren diejenigen, wie sie im Prinzip von L. Cook und E. F. Weidley in »Ann. N. Y. Acad. Sei.«, 66,740 (1957), beschrieben werden. Es wurde auch die von G. Maffii in »]. Pharm. Pharmacol.«, 11, 129 (1959), beschriebene vorkondiiionierte Ansprechempfindlichkeit (CRj) berücksichtigt. Nachdem die Ratten in die Konditionierbox gesetzt worden waren, wurie das folgende Versuchsschema angewendet: !5 Sekunden ohne Stimulierung, 15 Sekunden mit akustischer Stimulierung und 30 Sekunden mit akustischer Stimulierung plus elektrischen Fußschocks (1,3 mA).
Bei dem Erklettern der Stange während der ersten 15 Sekunden ohne Stimulierung handelt es sich um die vorkonditionierte Ansprechempfindlichkeit CR2, bei dem Erklettern der Stange während der akustischen Stimulierung handelt es sich um die konditionierte Ansprechempfindlichkeit CR|.
Die Tiere wurden intraperitoneal oder oral täglich an drei aufeinanderfolgenden Tagen eine Stunde vor jeder Trainingsrunde behandelt. Jeden Tag wurden 2 Trainingsrunden durchgeführt: nämlich um 9 Uhr morgens urd um 4 Uhr mittags. Es wurden die Lerngeschwindigkeit sowohl von CR2 a!s auch von CRi berücksichtigt.
55
Tabelle I
Lerngeschwindigkeit der konditionieren Vermciclungsansprechcmpfindlichkeit CRi
Untersuchte Verbindung Dosis Art der Anzahl der Konditionierte Tiere ("/») 2 i 4 90
(mg/kg) Verabr. Tiere Trainingsrunde 50*) 75 100·)
I 60') 95*) 100*)
2-(4-Hydroxypyrrolidin- IO i.p. 20 0 65*) 80 100*)
2-on-1 -yl)-acetamid 30 i.p. 20 0 75·) 85·) 90
10 OS 20 0 45*) 70 100*)
30 OS 20 0 65«) 95*) 95
2-(4-Acetoxypyrrolidin- 10 i.p. 20 0 55·) 70 100*)
2-on-1-yl)-aceiamid 30 i.p. 20 0 55«) 85·) 80
10 OS 20 0 40 70 95
30 OS 20 0 50* * SO 95
Piracetam 10 Lp. 20 0 40 ' 85*) 90
30 i.p. 20 Q 30 60 100*)
100 i.p. 20 0 60·) 90·)
30 OS 20 0
100 OS 20 0
*) Signifikante Daten
Tabelle Il
Lerngeschwindigkeit der vorkonditionierten Vermeidungsansprechempfindlichkeit CR>
Untersuchte Dosis Art der Anzahl der Konditioniert* 2 Tiere (%) 4 5 b 85
Verbindung (mg/kg) Verabr. Tiere Trainingsrunde 15 60 80·) 95*)
I 25*) 3 75*) 80*) 90*)
2-(4-Hydroxypyrrolidin- IO i.p. 20 0 20 40*) 90*) 75 100·)
2-on-l-yl)-acetamid 30 i.p. 20 0 15 65*) 70·) 90*) 90
!Q OS 20 η 5 6Q*) 55 70 80
30 OS 20 0 25·) 60·) 65*) 80*) 85
2-(4-Acetoxypyrrolidin- 10 i.p. 20 0 30*) 40*) 80*) 85*) 90
2-on-l-yl)-acetamid 30 i.p. 20 0 30*) 60*) 90*) 85·) 70
10 OS 20 0 10 35 60 70 85
30 OS 20 0 20 55*) 65*) 80 85
Piracetam 10 i.p. 20 0 40*) 20 75*) 80 85
30 i.p. 20 0 15 40*) 50 80 85
100 i.p. 20 0 20 65 80*) 90*) 85
10 OS 20 0 30*) 35 80*) 90*)
30 OS 20 0 55·)
100 OS 20 0 50*)
*) Signifikante Daten.
Aus den in den vorstehenden Tabellen I und II zusammengefaßten Versuchsergebnissen geht hervor, daß die beiden untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen dem Vergieichsprodukt Piracetam eindeutig überlegen sind. Während die Tabelle I zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen schon bei einer Dosis von 10 mg/kg i. p. und 10 mg/kg o. s. signifikante Verbesserungen in bezug auf die Amnesie ergeben, während dies bei dem Vergleichsprodukt erst bei einer Dosis von 30 mg/kg L p. und 100 mg/kg o. s. der Fall ist, zeigt die Tabelle II, daß mit den erfindungsgemäßen Verbindungen schon bei einer Dosis von 10 mg/kg L p. und o. s. signifikante Verbesserungen erzielt werden, während dies bei dem Vergleichsprodukt erst bei einer Dosis von 30 mg/kg i. p. und o. s. der Fall ist. Daraus ergibt sich ein Aktivitätsverhältnis zwischen den erfindungsgemäßen Verbindungen und der Vergleichsverbindung von 1 :3bzw. 1 :10, je nach durchgeführtem Test.
ZD OD ODO
bJTest zur Bestimmung der Fixierung der Asymmetrie im Rückenmark
Unter Anwendung des von G. Guirgea et al »Arch. Int. Pharniacodyn.« 1971, 191, 279 — 291, beschriebenen Testverfahrens, das ursprünglich entwickelt worden war zur quantitativen Bewertung solcher Substanzen, die durch Eingreifen in die Protcin-Ribonucleinsäuresynthesc das Lernen erleichtern können, wurden männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 300 bis 350 g mit Pentobarbital anästhesiert und ihnen wurde eine Hälfte des vorderen Gehirnlappens entnommen. Nach dem Aufwachen aus der Narkose wurde eine Asymmetrie der Hinterpfoten festgestellt in Form einer Extension der contralatcralen Hinterpfote aufgrund der Cerebralverlet-, r ng und einer Beugung der ipsolateralen Hinterpfote. Durch Sektion des Rückenmarks innerhalb von 35 Minuten nach dem Aufwachen aus der Narkose in Höhe des siebten Brustwirbels konnte diese Asymmetrie wieder beseitigt werden, während diese Asymmetrie bestehen blieb, wenn die Sektion erst 45 Minuten nach dem Erwachen aus der Narkose durchgeführt wurde, weil diese Zeitspanne ausreichte, um die Asymmetrie in dem Rückenmark zu fixieren.
Dieser Test erlaubt die Bewertung der Wirksamkeit der hier in Rede stehenden Verbindungen in bezug darauf, ob sie die Fixierung der Asymmetrie in dem Rückenmark unterstützen oder nicht.
Dabei zeigte es sich, daß bei den Versuchstieren, die 60 Minuten vor der Operation mil einer Kochsalzlösung bzw. mit der zu testenden Verbindung behandelt worden waren, bereits 35 Minuten nach dem Aufwachen aus der Narkose eine Fixierung der Asymmetrie in dem Rückenmark aufgetreten war in einem Prozentsatz, der entsprechend der verabreichten Verbindung variierte. Dieser Wert ist gleichzeitig ein Wert, der den Einfluß der
Aus den in der nachstehenden Tabelle III zusammengefaßten Versuchsergebnissen ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäße Verbindung 2-(4-Hydroxypyrrolidin-2-on-1-yl)-acetamid schon bei einer Dosis von 5 mg/kg i. p. bzw. bei einer Dosis von 10 mg/kg p. o. bzw. bei einer Dosis von 5 mg/kg i. v. eine signifikante Aktivität aufweist, wobei der bei den verschiedenen Arten der Verabreichung jeweils erzielte Effekt (i. p. und p. o. im Vergleich zu i. v.) jeweils anzeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung sehr gut absorbiert wird, insbesondere dann, wenn sie intraperitoneal und oral verabreicht wird.
Aus dieser Tabelle ist ferner zu ersehen, daß die erfindungsgemäße Verbindung 2-(4-Acetoxypyrrolidin-2-on-1 -yl)-acetamid bei einer Dosis von 10 mg/kg i. p. und i. v. bzw. bei einer Dosis von 30 mg/kg p. o. aktiv ist.
Im Vergleich dazu weist die Vergleichsverbindung Piracetam keine signifikante Aktivität bei einer Dosis von !0 mg/kg i. p. auf, sie ist vielmehr erst aktiv bei einer Dosis von 30 mg/kg i. p.; sie ist nicht aktiv bei einer Dosis von 30 mg/kg p. o., sondern erst bei einer Dosis von 60 mg/kg p. o.; bei i. v.-Verabreichung ist sie erst aktiv bei Jner Dosis von 30 mg/kg sowie von 60 mg/kg.
Tabelle III
Aktivität in bezug auf die Rückenmark-Fixierungszeit bei der Ratte
Rehandluntr
Dosis in mg/kg Ander Anzahl der
Verabreichung Tiere
Intervall in Prozentsatz der
Minuten zwischen Tiere mit einer dem Aufwachen bleibenden und der Asymmetrie
Rückenmarksektion
2-(4-Hydroxy pyrrolidin- U-I i.p. 10 35 40
2-on-l-yl)-acetamid 10 i.p. 10 35 60
30 i.p. 10 35 90
5 OS 10 35 30
10 OS 10 35 60
5 i.v. 10 35 40
10 i.v. 10 35 70
2-(4-Acetoxypyrrolidin- 5 i.p. 10 35 20
10 i.p. 10 35 50
10 OS 10 35 30
30 OS 10 35 70
10 i.v. 10 35 60
Piracetam 10 Lp. 10 35 20
30 Lp. 10 35 50
30 os 10 35 30
60 os 10 35 60
10 i.v. 10 35 30
30 i.v. 10 35 50
60 i.v. 10 35 70
Aus den vorstehenden Ergebnissen ist ersichtlich, daß die Aktivität der erfindungsgemäßeii Verbindung
2-Hydroxypyrrolidin-2-on-1 -yl)-acetamid etwa sechsmal höher war als diejenige des Vergleichsprodukts Piracetam, während in dem gleichen Test die erfindungsgemäße Verbindung 2(4 .Acetoxypyrrolidin^-on-l-yll-acetamid wirksamer war als Piracetam, das etwa dreimal so aktiv war wie der Standard.
Das bedeutet, daß Piracetam in der therapeutischen Praxis in sehr hoher! Dosen (2,4 g/Tag p. o. bzw. 6 g/Tag
i. v.) verabreicht werden muß, wohingegen die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere 2-(Hvdroxypyrrolidin-2-on-l-y!)-acetamid, eine wertvolle Alternative darstellen, da sie aufgrund ihrer höheren Aktivität zur
Erzielung entsprechender Effekte in wesentlich geringeren Dosen verabreicht werden können.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    !. Pyrrolidin-2-on-Derivate der allgemeinen Formel
    RO-
    (D
    CH,—CON
    \ H
DE2635853A 1975-08-13 1976-08-10 Pyrrolidin-2-on-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2635853C2 (de)

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