Czerniak oka jest rzadkim rodzajem nowotworu o bardzo złych rokowaniach. Zastosowanie leków światłoczułych, które są aktywowane tylko wewnątrz guza, zapewnia obiecującą możliwość leczenia przy minimalnych skutkach ubocznych.

Zdrowie

Niektóre leki stosowane w chemioterapii zawierają ośrodki metaliczne, np. platynę, które wiążą się z DNA i hamują replikację i transkrypcję. Zaproponowano alternatywne środki oparte na rutenie, które można potencjalnie zastosować do chemioterapii, jednakże wiele związków opartych na metalach wykazuje ogólną toksyczność ze względu na samoczynną aktywację, zanim lek dotrze do guza.

Chemioterapia rutenowa aktywowana światłem

Aby zapewnić specyficzne działanie leku na guza, naukowcy połączyli te leki rutenowe z cząsteczkami organicznymi przy pomocy wiązania, które ulega rozszczepieniu dopiero po naświetleniu. Gdy bioaktywny, cytotoksyczny czynnik zostaje sprzężony z usuwalną przez światło grupą ochronną, staje się nieaktywny tak długo, jak długo pozostaje w ciemności. Wykorzystując techniki kliniczne do napromieniowania guzów światłem, otrzymane środki chemioterapii rutenowej aktywowanej światłem (ang. photoactivated chemotherapy, PACT) wykazują zwiększoną selektywność względem guza poprzez umożliwienie aktywacji leków tylko w obrębie jego napromieniowanych komórek, podczas gdy (nienapromieniowane) zdrowe komórki i tkanki pozostają nienaruszone. Projekt Ru4EYE, finansowany przez Europejską Radę ds. Badań Naukowych (ERBN), wykorzystuje proleki aktywowane światłem opracowane w ramach projektu RUPROLIGHT. „Naszym celem podczas tego projektu było sprawdzenie, czy te proleki mogą być stosowane do leczenia nowotworu oka, a w szczególności jego najczęstszej postaci – czerniaka błony naczyniowej”, wyjaśnia koordynator projektu Sylvestre Bonnet. Czerniak oka to rzadki rodzaj nowotworu złośliwego oka, często dający przerzuty do wątroby. Ze względu na przerzutową postać choroby wskaźnik przeżycia, mimo leczenia, jest niski (50 %).

Badania przesiewowe związków w modelach raka oka

Strategia eksperymentalna Ru4EYE początkowo obejmowała badania in vitro wielu związków przy użyciu hodowli komórek nowotworowych i trójwymiarowych sferoidów guzów. Po podaniu proleku rutenowego i naświetleniu światłem widzialnym badacze zaobserwowali uwalnianie fotoproduktu zdolnego do wywołania apoptotycznej śmierci komórek w ciągu 48 godzin. Do dalszych badań in vivo w modelach przedklinicznych wybrano kandydatów o największej skuteczności. Zespół przetestował strategię PACT w modelu embrionalnym danio pręgowanego dla czerniaka spojówki, innej postaci raka oka. Praca ta podkreśliła znaczenie badań przesiewowych leków w warunkach in vivo w porównaniu z badaniami in vitro. Ponadto badacze opracowali mysi model raka oka poprzez zaszczepienie ludzkich komórek nowotworowych pod skórą zwierząt. Jeden z badanych związków wykazywał doskonałe działanie przeciwnowotworowe nie tylko wobec pierwotnego guza oka, ale także przerzutów do wątroby. Eksperymenty pod kątem biodystrybucji u myszy wykazały szybkie wydalanie proleków rutenowych w czasie krótszym niż 2 godziny, natomiast po 24 godzinach brak było wykrywalnych śladów rutenu we krwi. Tak szybki klirens z krwi może również tłumaczyć brak biomarkerów toksyczności dla wątroby i nerek, co wspólnie świadczyło o niskiej toksyczności tej cząsteczki dla ssaków. „Nasze wyniki potwierdziły, że strategia klatkowania, o kluczowym znaczeniu dla PACT, działa: grupa rutenu dołączona do cząsteczki środka chemioterapeutycznego czyni go nietoksycznym”, podkreśla Bonnet.

Zastosowanie chemioterapii aktywowanej światłem w warunkach klinicznych

Przekładanie nowych terapii na warunki kliniczne jest ostatecznym celem niemal wszystkich programów badawczych tego typu. Bonnet podkreśla przydatność takich grantów ERBN w celu weryfikacji koncepcji, które poza kwestiami naukowymi zmuszają naukowców do nieszablonowego myślenia i rozważania modeli biznesowych i inwestycji. Kolejnym krokiem w ramach projektu Ru4EYE jest zabezpieczenie inwestycji na rzecz technologii PACT. We współpracy ze start-upem RECORNEA planują dalszy rozwój technologii do zastosowań klinicznych. Jeśli projektowi zostanie przyznane finansowanie europejskie, może stać się ono kluczowe dla zaprojektowania protokołu leczenia, przeprowadzenia jego pełnej demonstracji przedklinicznej i rozpoczęcia odpowiedniego badania klinicznego, aby wprowadzić opartą na rutenie strategię PACT w leczeniu czerniaka błony naczyniowej do środowiska klinicznego.

Słowa kluczowe

Ru4EYE, ruten, chemioterapia, PACT, czerniak błony naczyniowej, prolek, chemioterapia aktywowana światłem, rak oka, toksyczność