Hiponatremia: revisión y actualizaciones
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Sesión General Hospitalaria. Capio Hospital Universitari Sagrat Cor Ponente: Dr. Antoni Pelegrí. Servicio de Nefrología. 16 de noviembre de 2011
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- 1. HIPONATREMIA Revisión y novedades terapeúticas A. Pelegrí Novembre 2011
- 2. HIPONATREMIA -Trastorno hidroelectrolítico mas frecuente en el ámbito hospitalario -Hiponatremia leve (126-135 mEq/L): 14% de los pacientes hospitalizados -Hiponatremia grave (Na<125 mEq/L): 1% de los enfermos hospitalizados -Mortalidad 60 veces superior a la de los pacientes normonatrémicos
- 3. HIPONATREMIA Incidencia y prevalencia Upadhyay, Am J Med, 2006
- 4. Evolución según Natremia al ingreso OPTIMIZE-HF P < 0.0001 260 HOSPITALES N = 46612 P < 0.0001 P < 0.0001 P < 0.0001 European Heart J 2007
- 5. Mortalidad hospitalaria tras ingreso con hiponatremia (Na < 135 mEq/l) N = 98411 (14,5 % hipo Na) Hospitalizados entre 2000 y 2003 Am J Med 2009, 122: 857
- 6. Mortalidad hospitalaria, al año y a los 5 años según evolución de la natremia. (52.468 pacientes con 2 o más determinaciones) Am J Med 2009, 122: 857
- 7. Riesgo de caidas en hiponatremia leve [SNa] 115-132 (126 ± 5) mEq/L American Journal of Medicine (2006) 119
- 8. Riesgo de fractura en hiponatremia leve (Na < 135 mEq/l) Patients (%) n Controls (%) Unadjusted Adjusted OR = 513 n = 513 OR (CI) (CI) 3.47 (2.09– 4.16 (2.24– Hyponatremia 67 (13.06) 20 (3.90) 5.79)* 7.71)* OR, Odds ratio; CI, 95% confidence interval; *P < 0.001. La hiponatremia se asoció al 9,2% de todas las fracturas óseas Kengne y col. Q J Med 2008; 101:583–588
- 9. Riesgo de fractura en hiponatremia leve Clin J Am Soc Nephrol 5: 167–168, 2010
- 10. • La hiponatremia crónica leve/moderada NO ES BENIGNA • Induce alteraciones mentales, e inestabilidad • Se acompaña de un incremento de caídas y fracturas • Es posible que induzca osteoporosis • Es posible que sea algo más que un marcador de mayor mortalidad
- 12. Principales implicados en mantenimiento de la osmolaridad plasmática Aumento Osmolaridad SED H20 AVP Aumento o disminución de la Osmolaridad
- 15. Osmolalidad plasmática (280-290 mOsm/Kg) ADH ADH Sed Orina diluida Orina concentrada
- 16. ESTIMULOS AVP OSMÓTICOS NO OSMÓTICOS Osmoles eficaces: • Hipovolemia • Na, K, (glucosa) • Hipotensión • Náuseas,emesis • Otros: hipoxia, glucopenia, hormonas, etc
- 17. RECEPTORES DE VASOPRESINA Receptor Localización Funciones V1A(V1) Músculo liso vascular Vasoconstricción, hipertrofia miocárdica Plaquetas Agregación plaquetar Hepatocitos Glucogenolisis Miometrio Contracción uterina Cerebro Riñón Aumento del Ca++ citosólico V1B(V3) Hipofisis anterior Liberación ACTH Cerebro Aumento del Ca++ citosólico V2 Membrana basolateral Inducción de la síntesis e del túbulo colector Inserción de canales de agua AQP2 en la membrana apical, Endotelio vascular Liberación factor VIII y vWF Músculo liso vascular Vasodilatación Pulmón Aumento AMPc
- 21. Reabsorción del agua filtrada a lo largo de la nefrona
- 22. ESTADOS DE EXPRESIÓN AUMENTADA DE AQP-2 • SIADH • Cirrosis hepática con ascitis • ICCV • Deficit de glucocorticoides • Panhipopituitarismo
- 23. Los riñones pueden excretar hasta 10 litros de agua diariamente, mucho más que cualquier nivel de ingesta hídrica oral habitual. Por lo tanto, la retención de agua que produce hipoosmolaridad e hiponatremia, ocurre con raras excepciones, únicamente en pacientes con una alteración en la excreción renal de agua.
- 24. SINDROMES HIPOSMOLALES La sed contribuye, pero por si sola no lo provoca SED H 20 AVP Dificultad primaria en la excreción de agua libre
- 25. Valoración de hiponatremia Síntomas Agudeza Etiología Condicionan la Condicionan la Condicionan el agresividad del velocidad de tratamiento tratamiento corrección específico
- 26. SÍNTOMAS DE HIPONATREMIA -AGUDA: (<48h): edema cerebral, convulsiones, muerte por herniación especialmente en mujeres jóvenes y niños -CRÓNICA: (>48h): los mecanismos de adaptación minimizan el edema cerebral, pero su reversibilidad puede alterar la función neurológica: -cefalea -náuseas y vómitos -bradipsiquia,confusión,cambios de conducta,delirio -trastornos de la marcha -convulsiones -coma y exitus
- 27. HIPONATREMIA AGUDA O CRONICA
- 28. ADAPTACIÓN CEREBRAL A LA HIPONATREMIA -Pérdida de Na+ minutos -Pérdida de K+ horas -Pérdida de solutos orgánicos 1 a varios días osmolitos (glutamine, glutamate, taurine, inositol, etc…)
- 29. HIPONATREMIA <48h >48h Clínica de instauración Menos clínica por aguda instauración lenta EDEMA CEREBRAL AGUDA CRÓNICA Corrección rápida Corrección sin secuelas rápida SÍNDROME DE DESMIELINIZACIÓN OSMÓTICA
- 30. Magnitud Factores Clásicos Duración SECUELAS DE LA HIPONATREMIA Edad No clásicos Sexo Status hormonal Encefalopatía
- 31. ENCEFALOPATIA HIPONATRÉMICA Factores de riesgo EDEMA CEREBRAL AGUDO • Mujeres en edad fértil en el postoperatorio • Mujeres añosas con tiazidas • Niños prepuberales • Enfermos psiquiátricos con polidipsia • Enfermos con hipoxemia • Corredores de Marathon SINDROME DE DESMIELINIZACION OSMOTICA • Alcoholismo • Manutrición • Hipokaliemia • Quemados • Mujeres añosas con tiazidas
- 32. Edema cerebral en hiponatremia aguda
- 33. Síndrome de desmielinización osmótica Hart BK, NEJM, 1995
- 34. Clasificación y causas de hiponatremia Déficit de Na y H2O Exceso de H2O Exceso de Na y H2O Hipovolemia Euvolemia Hipervolemia ↓Agua total ↑Agua total ↑Agua total ↓↓Na total Na total normal Na total normal o ↑ Pérdidas Pérdidas SIADH Sd nefrótico IRA renales extrarrenales Déficil glucocort. ICC, cirrosis IRC Naorina >20 Naorina <10 Naorina >30 Naorina <10 Naorina >20
- 36. La hiponatremia puede producirse en tres contextos de hidratación, que es importante valorar tanto para el diagnóstico etiológico como para establecer la estrategia terapeútica. La osmolaridad y concentración urinaria de sodio nos ayudaran a establecer las causas de la hiponatremia y a orientar el tratamiento. Los casos debidos a excesiva pérdida de agua y sodio y que por tanto se acompañan de depleción de volumen, son tributarios de reposición hidrosalina isotónica. En los casos con euvolemia o con hiperhidratación pero con volemia efectiva reducida, la secreción de ADH juega un importante papel en el desarrollo de la hiponatremia al disminuir la excreción renal de agua libre.
- 37. • Los algoritmos actuales de diagnóstico de la hiponatremia pueden clasificar erróneamente la causa debido a dificultades en la valoración de la volemia, uso de diuréticos, sobrediagnóstico del SIADH sin excluir otras causas, y definición demasiado estricta de “dilución urinaria máxima” en la polidipsia primaria • En un paciente hiponatrémico, quizás es más importante determinar en primer lugar la “agudeza” y “severidad” de la hiponatremia, que establecer su origen
- 38. SINDROMES HIPOSMOLALES: SIADH La sed contribuye, pero por si sola no lo provoca SED H20 AVP Dificultad primaria en la excreción de agua libre
- 39. AVP
- 40. Causas del SIADH Cáncer Enfermedades Trastornos Fármacos Otros pulmonares SNC Carcinomas Infecciones Infección Estimulación de la Hereditario (ej. pulmón, (ej. neumonía, (ej. encefalitis, liberación de la orofaringe, tracto absceso, meningitis) vasopresina o Idiopático gastro-intestinal, tuberculosis) Hemorragia y aumento de su tracto Asma masas acción Transitorio genitourinario) (ej. SAH, (ej. cloropropamida, (ej. Ejercicio Fibrosis quística tumores SSRIs, resistente, Linfomas cerebrales, carbamazepina, anestesia trauma anti-psicóticos general ) COPD Sarcomas craneal) Análogos de la Otros Vasopresina SIDA Fallo agudo (ej. Esclerosis respiratorio (ej. desmopresina, múltiple, oxitocina, síndrome vasopresina) Ventilación Guillain-Barre) presión-positiva SIDA = Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida; CNS = Sistema Nervioso Central ; COPD = Enfermedad pulmonar obstructiva crónica; SAH = Hemorragia subaracnoide ; SSRIs = Inhibidores de la Recaptación Selectiva de la Serotonina 1. Ellison DH, et al. N Engl J Med. 2007;356:2064-72. 2. Verbalis JG, et al. Am J Med. 2007;120(11A):S1-S21.
- 41. DIAGNÓSTICO DEL SIADH Características esenciales • Disminución de la osmolalidad plasmática efectiva (<275 mOsm/Kg) • Osmolalidad urinaria elevada(>100 mOsm/Kg) en el contexto de hipotonicidad plasmática • Na o > 40 mmol/l con ingesta de sal normal • Euvolemia clínica • No signos de depleción de volumen extracelular • No signos de expansión de volumen extracelular (edema/ascitis) • Función tiroidea y adrenal: normal • No uso reciente de diuréticos
- 42. DIAGNÓSTICO DEL SIADH Características suplementarias • Ac urico < 4mg/dl • Urea (BUN) < 10 mg/dl • Fracción de excreción de sodio >1%; fracción de excreción de urea > 55% • Fallo de corrección de la hiponatremia tras infusión SSF (0,9%) • Corrección de la hiponatremia con restricción hidrica • Test de sobrecarga oral de agua (SOA): (< 80% de excreción de 20 ml/Kg en 4h) o dilución urianria inadecuada (<100 mOs/kg) • Niveles de AVP plasmáticos elevados, a pesar de la presencia de hipotonicidad y euvolemia clínica
- 43. Tratamiento de la hiponatremia euvolémica. Algoritmo según la clínica Corregir inmediatamente Salino 3% 1-2 ml/kg/h +/- Furosemida 20mg i.v. Síntomas graves: vómitos, ∆ Nap 0,5-2 mmol/l/h. convulsiones, obnubilación, Medir Nap cada 2h y parar si mejoría clínica o Nap >120 distrés respiratorio, coma Seguir con restricción hídrica o Vaptanes Iniciar evaluación diagnóstica Diagnóstico etiológico Descartar hipovolemia, si presente: salino 0,9% Síntomas moderados: Iniciar corrección: salino 3% + furo 20 mg Considerar Vaptanes náuseas, confusión, ∆Nap 0,5 mmol/l/h desorientación Parar cuando ∆ Nap 8-10 mmol/l en 24h ó 18 mmol/48 h Medir Nap cada 4 – 6 h Restricción de líquidos Considerar Vaptanes si: Asintomática o síntomas - Fracaso restricción líquidos mínimos: cefalea, - Alteraciones de la marcha irritabilidad, - Nap < 125 mEq/L, con riesgo de + síntomas dif. concentración, - Necesidad de corrección de Nap (alta, cirugía) - Prueba terapéutica depresión
- 44. TRATAMIENTO HIPONATREMIA CRÓNICA TIEMPO OBJETIVO LIMITES 24h 6-8 mEq/L 10 mEq/L 48h 12-14 mEq/L 18 mEq/L 72h 14-16 mEq/L 20 mEq/L Sterns, Sem Nephrol, 2009
- 45. Limitaciones en el Tratamiento del SIADH Poca colaboración a la restricción hídrica (ingesta de NaCl debe ser elevada) Fármacos de elección en casos refractarios, pero son de eficacia limitada y seguridad cuestionable • Demeclocina (respuesta terapéutica lenta) • Litio (toxicidad) • Urea (formulación desagradable e incomoda) • Fenitoína, alcohol u opiáceos (toxicidad) 45
- 47. Conivaptan AVP Tolvaptan Conivaptan Satavaptan Lixivaptan V1A V2 V1B VSCM Cor Plaquetas Hepatocitos Hipofisis Tubulo Asa ascendente Endotelio anterior colector de Henle vascular IP3 Ca++ IP3 Adenilato ciclasa Ca++ AMPc Vasoconstricción Agregación Liberación Reabsorción Hemostasia plaquetar ACTH H2O primaria Hipertrofia cardiaca Na+-K+-Cl- Glucogenolisis
- 48. Antagonistas del receptor de vasopresina Fármaco Dosis Receptor AVP Vía Volumen orina Osmolalidad orina Excreción Na/24h Conivaptan 20-40 mg/día V1A y V2 IV Aumentado Disminuida No cambios (Vaprisol; Astella Pharma) Tolvaptan 15-60 mg/día V2 Oral Aumentado Disminuida No cambios (Otsuka) Lixivaptan 100-200 mg mg V2 Oral Aumentado Disminuida No cambios con dosis bajas/ (CardioKine) aumentada con dosis alta Satavaptan 12,5-50 mg V2 Oral Aumentado Disminuida No cambios (Sanofi-Aventis)
- 50. ANTAGONISTAS NO PEPTÍDICOS DEL RECEPTOR DE AVP Posibles indicaciones: SIADH ectópico SNC inducido por fármacos ? asociado al ejercicio ? Estados de edema y anasarca Insuficiencia cardíaca Cirrosis
- 51. TOLVAPTAN: PRINCIPALES ESTUDIOS • ACTIV: Acute and Chronic Therapeutic Impact of a Vaspressin Antagonist in Congestive Heart Failure • VICTOR: Vasopressin Inhibition in CHF by Tolvaptan Oral Regimen • METEOR: Multicenter Evaluation of Tolvapatan Effect On Remodeling • EVEREST: Efficacy of Vasopressin antagonism in Heart Failure: Outcome Study with Tolvaptan • SALT: Study of Ascending Levels of Tolvaptan in hyponatremia
- 53. SALT: Study of Ascending Levels of Tolvaptan in Hyponatremia Na x 129 mEq 31% IC 27% Cirrosis 42% SIAHD
- 54. SALT-1 y SALT-2: Diseño del Estudio Objetivo Primario: ü Corrección de la [Na+] evaluada por cambios en el promedio de [Na+] diariamente : Ø Hasta el día 4 (eficacia a corto plazo) Ø hasta el día 30 (eficacia sostenida) Objetivos Secundarios: ü [Na+] absoluta en cada visita ü Tiempo para la normalización de la [Na+] ü % de pacientes que requieren restricción de fluidos ü Cambios en las puntuaciones iniciales a día 30 en la Encuesta Sanitaria SF-12 de pacientes incluidos 1. Schrier RW, et al. N Engl J Med. 2006;355(20):2099-2112. 2. SAMSCA™ Summary of Product Characteristics. 2009. 54
- 55. SALT-1 y SALT-2: Resultados Aumento 4 y 6 mEq/l frente a 0 y 2 mEq/l los dias 4 y 30. 40% y 55% con Na normal frente a 10% y 25% dias 4 y 30. 1. Schrier RW, et al. N Engl J Med. 2006;355(20):2099-2112. 2. SAMSCA™ Summary of Product Characteristics. 2009. Placebo = Tto habitual 55
- 56. SALT-1 y -2: Subanálisis de los pacientes con SIADH Placebo = Tto habitual 1. Data on file 56
- 57. SALT-1 y SALT-2: Efectos Adversos ü Más comunes: 1. ↑ Sed 2. Sequedad de boca 3. ↑ micción ü No hubo diferencias respecto los efectos graves entre los grupos ü No se registró ningún caso de desmielinización osmótica. ü Sólo en 4 de 223 pacientes (1,8%) en el grupo de Tolvaptán la velocidad de corrección fue mas rápido de lo permitido durante las primeras 24 horas del estudio (>0,5 mmol/L/hora; máximo observado, 0,61 mmol/L/hora) 1. Schrier RW, et al. N Engl J Med. 2006;355(20):2099-2112. 57 2. Adler SM, et al. AACE 16th Annual Meeting, Seattle, USA. 2007;Abstract 368; Oral presentation.
- 58. SALTWATER: Estudio abierto y a largo plazo ü Extensión de la fase III de los estudios SALT, después de volver al tto habitual durante al menos 7 días ü n = 111 pacientes Placebo = Tto habitual J Am Soc Nephrol 21: 705–712, 2010 58
- 59. SALTWATER: Estudio abierto y a largo plazo ü Una vez tratados con Tolvaptán, las [Na+] mejoraron y se mantuvieron en el intervalo normal hasta 4 años, sin una pérdida aparente de eficacia ü Al suspender el tto, la [Na+] se redujo aproximadamente hasta valores basales ü La normalización de la [Na+] pueden mantenerse con el tto con Tolvaptán a largo plazo ü El tto a largo plazo con Tolvaptán es bien tolerado 1. Data on file 59
- 60. Estudio Clínico EVEREST Efficacy of Vasopressin antagonism in hEart failuRE: outcome Study with Tolvaptan: EVEREST Study Results Overview Please consult country-specific regulations regarding external discussion of the data. ü El estudio Everest investigó la eficacia y seguridad a corto y largo plazo de Tolvaptán, añadido al tto habitual en pacientes hospitalizados por agravamiento de una insuficiencia cardíaca 60
- 61. Estudio EVEREST – Principales resultados ü n = 4133 pacientes con ICA (NYHA III-IV) y disfunción sistólica (FEVI < 40%) a.- Placebo (= Terapia estándar, incluyendo diuréticos, digoxina, inhibidores ACE, ARB, Aldosterona bloqueantes, β-bloqueantes, hidralazina y/o nitratos a a discreción del prescriptor) b.- Tolvaptán vía oral (30 mg/d) durante un mínimo de 60 días. ü Tolvaptán añadido al diuré,co no afecta a la morbimortalidad global y cardiovascular a largo plazo. Konstam MA, y cols. The EVEREST outcome Trial.. JAMA 2007; 297: 1319–31. 61
- 62. Estudio EVEREST – Principales resultados ü Tolvaptán añadido al diurético mejora los síntomas y signos a las 24 h y los 7 días comparado con placebo (tto habitual), sin diferencias significativas en efectos secundarios graves ü Los parámetros a largo plazo valorados : Mortalidad global y mortalidad CV u hospitalización, sin diferencias significativas respecto a placebo. 9.9 m de seguimiento Gheorghiade M, y cols. The EVEREST for Heart Failure. JAMA 2007; 297: 1319-1331 / 1332–43. 62
- 63. Estudio EVEREST - Conclusiones ü El tto a largo plazo (9 meses) no tuvo efectos significativos en morbimortalidad ü En pacientes hospitalizados con IC, tratados con Tolvaptán oral 30 mg/día, facilita el manejo de la sobrecarga de volumen con: • Reducción de peso temprana y sostenida • Mejora en disnea y edema • Normalización del [Na+]sérico ü Perfil de seguridad notable • Preservación de la función renal • No hubo cambios en: ritmo cardíaco, presión arterial, electrolitos ü Tolvaptán es un agente potencialmente útil para tratar pacientes con IC 63
- 64. Guía práctica de uso de Tolvaptan – Iniciar Tolvaptán a dosis de 15 mg una vez al día. – Dar la medicación preferentemente por la mañana, con libre acceso al agua por parte del paciente – Ajustar Tolvaptán desde 15 mg/d a 30 mg/d y desde 30 mg/d a un máximo de 60 mg/d si Nap < 135 mmol/L o si el incremento de Nap es ≤ 5 mmol/L en las 24 horas previas – Desde el inicio de tratamiento, los pacientes deben ingerir fluidos según la sed que tengan.
- 65. Guía práctica de uso de Tolvaptan – Durante los primeros 1-2 días de la terapia y hasta que la dosis de Tolvaptán se estabilice, se debe monitorizar los niveles de Nap y el volumen corporal al menos cada 6-8 horas, sobre todo si factores de riesgo de mielinolisis (desnutrición, cirrosis, alcoholismo) o de sobrecorrección (causas reversibles de SIADH) – Si la velocidad de corrección de Nap es > 1 mmol/L por hora o hay un incremento global >8mmol/L durante las primeras 12 horas de la terapia, se debe considerar que puede haber una corrección demasiado rápida y se debe de monitorizar más frecuentemente. – En caso de sobrecorreción, parar el tratamiento, monitorizar la concentración de sodio frecuentemente y considerar la administración de suero hipotónico o desmopresina.
- 66. Guía práctica de uso de Tolvaptan – En pacientes con un incremento inapropiado de sodio sérico, monitorizar la enfermedad subyacente y las concentraciones de sodio sérico en intervalos regulares para evaluar la necesidad del tratamiento con Tolvaptán a largo plazo. – En pacientes que tienen una causa intratable de SIADH y una recurrencia de la hiponatremia al interrumpir la terapia es probable continuar la terapia con Tolvaptán con una monitorización regular del sodio sérico. – En pacientes con tipos transitorios potenciales de SIADH (neumonía, hemorragia subaracnoidea) se considerar una prueba terapéutica de interrupción de la terapia durante 5-7 días para determinar si el uso crónico de Tolvaptán es necesario para el mantenimiento a largo plazo de la normonatremia
- 67. VAPTANES: CUESTIONES NO RESUELTAS • ¿Serán coste-efectivos? • ¿Que hiponatremias no se deben tratar con los vaptanes ? • ¿Por que existen fracasos en el tratamiento con los vaptanes? • ¿Todos los pacientes responden igual? • ¿Tiene alguna indicación en la hiponatremia aguda en urgencias? • ¿Deben usarse los vaptanes para tratar el edema resistente a diuréticos • ¿Reducen realmente la mortalidad en la insuficiencia cardíaca? • ¿Los vaptanes aumentan la sed? Gross, Nephrol Dial Transpl, 2009
- 69. Algoritmo 2: Tratamiento No Agudo Síntomas moderados/Leves y/o Hiponatremia <48 horas