Introducción

La neumonía adquirida en la comunidad (NAC) está relacionada con unas tasas elevadas de morbi-mortalidad que originan con frecuencia ingresos hospitalarios, especialmente en pacientes de edad avanzada¹. En el “Global Burden of Disease Study” se observó que las neumonías en el contexto de las infecciones del tracto respiratorio inferior ocupaban la cuarta causa de mortalidad global y la segunda causa de pérdida de años de vida². En una revisión que tuvo como objetivo determinar la incidencia y los factores de riesgo para la adquisición de NAC en adultos europeos se observó que la presencia de comorbilidades, entre las que destacan enfermedades respiratorias, cardiovasculares y cerebro-vasculares crónicas, enfermedad de Parkinson, epilepsia, demencia, disfagia, infección por VIH o enfermedad crónica renal o hepática aumentaban entre 2 y 4 veces la probabilidad de adquisición de esta patología³.

La incidencia de NAC en Europa osciló entre 1,07-1,20 y 1,54-1,70 por 1000 personas-año³. Un estudio efectuado en la región de Tarragona, donde participaron 3 hospitales (Joan XXIII, Santa Tecla y Pius Hospital) y 8 centros de atención primaria (Tarragona-Valls, Bonavista-La Canonja, Torreforta-La Granja, Sant Pere i Sant Pau, Tarraco, Sant Salvador, Salou, y Valls), que incluyó a 11.240 personas de edad igual o superior a 65 años mostró que la incidencia de NAC aumentaba significativamente con la edad, alcanzando una incidencia de casos de 9,90 por 1000 personas-año en el rango de edad 65-74 años frente a 29,40 por 1000 personas-año en el de mayores de 85 años (p < 0,001)⁴.

La neumonía nosocomial es una de las infecciones más frecuentes en el paciente crítico⁵. Desde el punto de vista etiológico, Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) es uno de los microorganismos más prevalentes en esta infección, pudiendo estar presente en el 27% de los pacientes críticos con esta patología infecciosa⁶. A pesar de que Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) se ha relacionado frecuentemente con la neumonía nosocomial en pacientes ingresados en UCI, se estima que la incidencia de NAC por SARM en Europa oscila entre 0,51-0,64 casos por 100.000 habitantes, presentando una mortalidad en los pacientes que requieren hospitalización de entre el 10 y el 25%⁷.

Para seleccionar la mejor opción terapéutica de la neumonía comunitaria por SARM es imprescindible el conocimiento tanto de las características clínicas de los pacientes como de las variaciones farmacocinéticas que afectan a las concentraciones de los antibióticos empleados en su tratamiento, así como la sensibilidad de estos al SARM.

El objetivo de esta revisión es efectuar una revisión sistemática de la literatura sobre el tratamiento antibiótico de la NAC por SARM en pacientes críticos.

Material y métodos

Se llevó a cabo una búsqueda exhaustiva en la bibliografía publicada sobre NAC por SARM en el paciente crítico. Se identificaron las publicaciones pertinentes en PUBMED, BestPractice database, UpToDate database y Cochrane Plus Library para artículos publicados en inglés desde diciembre del 2001 hasta abril del 2016. Las palabras clave utilizadas para esta búsqueda fueron: “pneumonia” and “critically ill or intensive care unit” and “methicillin resistant staphylococcus aureus” and “community acquired”. A partir de los artículos obtenidos en la búsqueda, se realizó una búsqueda manual en las listas de referencias de los mismos para identificar los artículos relevantes.

En la Figura 1 se han incluido meta-análisis, revisiones sistemáticas y revisiones, ensayos clínicos, estudios observacionales, guías de práctica clínica, conferencias de consenso y abstracts en inglés. Se han excluido aquellos artículos de efectividad in vitro, estudios en modelos animales, estudios en pediatría y aquellos cuyo diagnóstico no incluía NAC o cuando el artículo incluía NAC de distinta etiología y no hacía un análisis específico del resultado de las producidas por SARM, definido como de abordaje no específico. En la selección de los artículos han participado dos revisores independientes y, cuando existía discrepancia, un tercer revisor senior es el que ha realizado la selección.

Figura 1 Distribución de los estudios localizados. 

Resultados

Un total de 70 artículos potencialmente relevantes fueron identificados. Después de llevar a cabo una revisión completa de los textos, 13 (18,84%) estudios cumplieron los criterios de inclusión y se excluyeron 57 (81,4%) (Tabla 1). Predominaron los estudios de cohortes con un total de 6 (20,69%) frente a una única publicación en forma de estudio transversal (3,45%).

Tabla 1 Resultados de los estudios publicados 

CA-SARM: Staphylococcus aureus resistente a meticilina adquirido en la comunidad.

RR: Riesgo Relativo

HR: Hazard Radio

OR: Odds Ratio

CI: Intervalo de confianza

NAC: Neumonía Asociada a la Comunidad

NIH: Neumonía Intrahospitalaria

UCI: Unidad de Cuidados Intensivos

SARM: Staphylococcus aureus resistente a meticilina

SASM: Staphylococcus aureus sensible a meticilina

NACS: Neumonía Asociada a Cuidados Sanitarios

PVL: Leucocidina de Panton-Valentine

Discusión

La información disponible sobre el tratamiento de la neumonía comunitaria por SARM en pacientes que precisan de ingreso en UCI es muy limitada. Esta falta de información podría ser debida a que los estudios se han centrado mayoritariamente en las neumonías nosocomiales. Sin embargo, esta patología presenta una relevancia significativa en la práctica clínica ya que se relaciona con una elevada tasa de mortalidad⁸.

En la presente revisión sistemática se observó que el tratamiento predominante en esta entidad infecciosa fue la vancomicina. Además, y como importante limitación, los estudios se han enfocado en poblaciones afectadas por distintos agentes etiológicos y no únicamente SARM, que se incluyó en una baja proporción.

Vancomicina ha sido el tratamiento de elección en los últimos años. Sin embargo, la dificultad de conseguir niveles terapéuticos a nivel pulmonar, unido a la controversia existente en torno a la influencia de la concentración mínima inhibitoria (CMI) en la eficacia de la vancomicina ha conllevado a la búsqueda de otras alternativas terapéuticas⁹. En este sentido, se ha observado que cepas de SARM con una CMI para la vancomicina ≥ 1,5 mcg/ml se relacionan con peores resultados clínicos en diversos tipos de infección¹⁰.

Sin embargo, hay que considerar que ninguno de los estudios analizados hace referencia específicamente al impacto del aumento de las CMI de vancomicina en el pronóstico de los pacientes con NAC por SARM, a diferencia de lo que se ha estudiado en la neumonía nosocomial por SARM¹¹.

Para hacer frente a todas estas limitaciones, recientemente la combinación de rifampicina y vancomicina ha sido evaluada en una revisión mostrando un posible beneficio en el tratamiento de la neumonía por SARM, si bien no ha sido evaluada específicamente en NAC por SARM¹¹.

Linezolid es un antibiótico que ha demostrado ampliamente su eficacia en el tratamiento de la neumonía⁹, aunque no se dispone de experiencia específica en la NAC por SARM. Sin embargo, dada su capacidad de alcanzar concentraciones elevadas en el líquido de revestimiento epitelial pulmonar^12,13, podría ser una alternativa eficaz para el tratamiento de la neumonía comunitaria por SARM. Además, su utilización podría estar especialmente indicada en pacientes diagnosticados de NAC por SARM productores de la leucocidina de Panton-Valentine (PVL), teniendo en cuenta la inhibición de la producción de esta toxina por parte del linezolid^14,15. Otra de las ventajas de su uso es que presenta una excelente farmacocinética que permite efectuar terapia secuencial desde la vía intravenosa a la vía oral debido a su biodisponibilidad¹⁶ del 100%.

Otros antibióticos disponibles en el mercado para el tratamiento de la NAC por SARM son telavancina, ceftobiprole (ambos no comercializados en España), ceftarolina, clindamicina y cotrimoxazol. Telavancina no ha sido evaluado para la NAC por SARM sino para el tratamiento de la neumonía intrahospitalaria (NIH) producida por este microorganismo¹⁷. En cuanto a las dos cefalosporinas, solo se dispone de estudios publicados de baja evidencia científica como estudios de cohortes con un bajo número de pacientes incluidos o series de casos. En el caso del uso de ceftobiprole, se dispone de un ensayo clínico que lo comparó frente a ceftriaxona permitiendo añadir a esta rama linezolid ante la sospecha del clínico de la presencia de SARM¹⁸. Este estudio demostró la no-inferioridad de ceftobiprole respecto a su comparador. En cuanto al uso de ceftarolina en NAC solo se dispone de dos ensayos clínicos, pero excluían a pacientes admitidos en UCI y en los que se confirmaba la infección por SARM.

El uso de clindamicina está escasamente descrito en pacientes diagnosticados de NAC por SARM. Sin embargo, la utilización de clindamicina asociada a linezolid ofreció buenos resultados frente a la combinación de vancomicina y rifampicina dada su capacidad para bloquear la PVL en el caso de un paciente crítico diagnosticado de NAC por SARM¹⁵.

En lo que respecta al cotrimoxazol, al igual que la clindamicina existe poca evidencia en cuanto a su uso en la NAC causada por SARM. Teniendo en cuenta la elevada actividad de ambos antimicrobianos frente a las cepas de SARM extrahospitalarias, así como su fácil manejo al poder ser administrados tanto por vía oral como intravenosa, teóricamente parecen alternativas terapéuticas interesantes para el tratamiento de la NAC por SARM¹⁹. Sin embargo, conviene destacar la ausencia de evidencia clínica de estos antibióticos para esta indicación.

El paciente crítico presenta una amplia variabilidad en la farmacocinética de los antibióticos²⁰. El fallo multiorgánico, aumento del volumen de distribución (hipoalbuminemia, líquidos de resucitación, shock, edemas...), así como la utilización de drogas vasoactivas y circuitos extracorpóreos pueden ocasionar una gran variabilidad en las concentraciones plasmáticas²⁰. Por todo ello, se han estudiado diversas estrategias terapéuticas para intentar alcanzar una mayor estabilidad de las concentraciones plasmáticas, como la administración de los antibióticos en perfusión continua para aquellos con actividad bactericida tiempo-dependientes.

Esta gran variabilidad en las concentraciones plasmáticas genera una gran incertidumbre acerca de la cantidad final de antimicrobiano que llega al lugar de la infección, en este caso el pulmón. En este sentido, se han estudiado vías de administración más selectivas, que permiten obtener una mayor concentración en el lugar de la infección con un menor riesgo de efectos adversos sistémicos. Dentro de estas técnicas se encuentra la administración por vía nebulizada de los antibióticos.

En la presenta revisión, todos los estudios analizaban los diversos tratamientos para la NAC producida por SARM cuando los antimicrobianos eran administrados de forma estándar, es decir en infusión endovenosa intermitente. Sin embargo, existen estrategias terapéuticas alternativas ya que tanto linezolid como vancomicina podrían administrarse en perfusión continua y se podrían utilizar otras vías de administración como la vía nebulizada²¹ aunque no hay información en la NAC por SARM.

La administración en perfusión continua de vancomicina no ha demostrado beneficios en cuanto a eficacia en comparación con la administración de forma intermitente en pacientes que presentan diversas patologías, si bien parece que podría producir una menor nefrotoxicidad²². Sin embargo, se desconoce su potencial beneficio en la NAC producida por SARM ya que no ha sido estudiado específicamente.

En el caso del linezolid, existe información limitada sobre su administración en perfusión continua y ésta se refiere principalmente a la NIH²³. Recientemente, se presentó en forma de póster y comunicación oral un caso clínico en un paciente crítico diagnosticado de neumonía necrotizante por SARM. Tras haber recibido inicialmente terapia con vancomicina, y dada la mala evolución presentada, se inició linezolid en perfusión continua a dosis superiores a la estándar de 600 mg/12h, lo que permitió que el paciente presentara una correcta evolución con curación clínica²⁴.

Otra estrategia más novedosa y con un futuro esperanzador radica en la administración de determinados antibióticos por vía nebulizada, ya que las concentraciones alcanzadas en el líquido de revestimiento pulmonar pueden ser inferiores al 50% de las detectadas plasmáticamente²⁵. Una de las posibles herramientas para solventar este problema sería la utilización de antibióticos administrados por vía nebulizada, cuyo empleo está escasamente reportado en la literatura. Este modo de administración permite alcanzar niveles locales muy superiores a los séricos (siguiendo una técnica adecuada los niveles podrían aumentar hasta un 650%)²⁵, con una menor concentración sistémica de antibiótico y por consiguiente un menor riesgo de efectos adversos²⁶.

Conclusiones

Se dispone de múltiples moléculas activas frente a SARM que se han utilizado en el tratamiento de la neumonía, aunque la experiencia en pacientes con NAC por SARM que precisen ingreso en la UCI es muy limitada. Especialmente en el paciente crítico, vancomicina o linezolid parecen ser las terapias de elección para el trata miento de la NAC por SARM, aunque no existe ninguna recomendación específica al respecto. El farmacéutico clínico puede ser útil en la recomendación y asesoramiento de estrategias alternativas de administración de antibióticos concretos, como linezolid o vancomicina, ambos susceptibles de ser administrados en perfusión continua o asociados a otros antibióticos. Además, puede ser útil en la valoración de vías alternativas como la nebulizada, todas ellas opciones con un futuro esperanzador en la terapia de esta patología.

Sin embargo, la eficacia clínica de estas estrategias terapéuticas no ha sido evaluada en la NAC por SARM, lo que evidencia la necesidad de desarrollar futuros estudios en esta patología infecciosa de elevada morbi-mortalidad.