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La Habana, 2012
Catalogación Editorial Ciencias Médicas
Velázquez Pérez, Luis.
Ataxia espinocerebelosa tipo 2. Diagnóstico, pronóstico y
evolución.—3 ed.——La Habana: Editorial Ciencias Médicas, 2012.
120 p. : il., tab.
Ataxias Espinocerebelosas
WL 390
Edición y corrección: Lic. María Luisa Acosta Hernández
Diseño de cubierta: D.I. Meylín Sisniega Lorigados
Realización: Elvira M. Corzo
Emplane: Teresa Bernabeu Castrisano
© Luis Velázquez Pérez, 2012
© Sobre la presente edición:
Editorial Ciencias Médicas, 2012
ISBN 978 -959- 212-713-5
Editorial Ciencias Médicas
Centro Nacional de Información de Ciencias Médicas
Calle 23, No. 654, entre D y E, El Vedado,
La Habana, Cuba
Correo electrónico: ecimed@infomed.sld.cu
Teléfono: 836 1893
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A la memoria de mi madre, principal artífice de mis metas. Ella me enseñó que
merece la pena tener un objetivo e ir hacia este, independientemente de las
circunstancias.
A mi padre, por inculcarme los valores más puros que deben caracterizar al
hombre de cualquier tiempo.
A mi querida esposa, que me acompaña desde hace más de veinte años, y a su
extraordinaria paciencia, la cual me permitió lograr este noble empeño. Ella
es un claro ejemplo de que el amor eterno es posible.
A mis adorados hijos, que me imprimen los deseos de vivir
y luchar por la vida. Sin ellos nada tendría sentido .
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En esta nueva edición, quiero agradecer a todos mis familiares, amigos y compañeros de trabajo que me apoyaron en la realización de esta obra; en especial, al doctor
Gilberto Sánchez Cruz, quien me estimuló y aportó sus ideas para desarrollar la
primera edición, así como a los licenciados Roberto Rodríguez Labrada y José
Miguel Laffita Mesa por sus valiosos aportes y ayuda en la revisión del texto.
También, a los doctores Raúl Aguilera Rodríguez y Jacqueline Medrano Montero;
a los licenciados Nalia Canales Ochoa, Julio C. Rodríguez Díaz, Yanetza González
Zaldívar, Dany Coello Almarales, Dennis Almaguer Gotay, Luis Enrique Almaguer
Mederos y Yaimeé Vázquez Mojena.
A la Universidad Médica “Mariana Grajales Coello”, de Holguín, por todo su
apoyo en estos últimos años, en la ejecución de diferentes investigaciones, principalmente a las doctoras Marieta Cutiño Rodríguez y Katia Ochoa Aguilera.
A los colaboradores internacionales que han contribuido al desarrollo y la capacitación científica de nuestra institución.
A todos los trabajadores del Centro de Investigación y Rehabilitación de las
Ataxias Hereditarias (CIRAH) que, desde sus puestos de trabajo, facilitan el desarrollo de todo nuestro trabajo.
Es el momento de dar agradecimientos a todos los enfermos con ataxias hereditarias y sus familiares, que durante tres décadas han contribuido con todas las
investigaciones que se realizan en el país, sobre esta enfermedad.
A todos, mis más sinceros agradecimientos.
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El desarrollo vertiginoso de la biología molecular y el estudio del genoma humano
ha permitido delinear el vínculo entre el genotipo y el fenotipo en su sentido más
amplio, así como la influencia del medio ambiente en múltiples enfermedades. Uno
de los campos más impactados y, además, el más retador, es el de las neurociencias.
Cientos de enfermedades neurodegenerativas son muy estudiadas y la gran mayoría de las investigaciones están dirigidas a entender este vínculo entre lo que se
lleva dentro y lo que se expresa. Las investigaciones clínicas y neurofisiológicas
sobre las ataxias hereditarias en Cuba son un ejemplo fehaciente de lo anterior y
constituyen la base del contenido de este libro en todas sus ediciones.
He sido testigo y partícipe de varias generaciones de investigadores y fue un
honor que el autor me pidiera prologar esta tercera edición del libro, por diversas
razones: primero porque Cuba es el país que concentra las más altas tasas de
prevalencia e incidencia para un tipo particular de ataxia, la ataxia espinocerebelosa
tipo 2 (SCA2; del inglés Espinocerebellar Ataxia Type 2 ), siendo la provincia de
Holguín la más afectada; en segundo lugar, el autor es un científico que ha dedicado casi la mitad de su vida a las investigaciones de esta enfermedad de manera
integral, pero con particular énfasis en las alteraciones neurofisiológicas, él ha
obtenido resultados únicos internacionalmente en este campo y le ha impreso
nuevas aplicaciones a la neurofisiología clínica desde el ángulo molecular.
En esta edición, el autor ha introducido importantes cambios para la actualización de los diferentes capítulos, así como la incorporación de otros. Refleja las
investigaciones neurofisiológicas que durante más de 20 años ha realizado en
sujetos con la mutación SCA2. Aborda la interpretación fisiopatológica y su relación con las alteraciones moleculares. Describe marcadores electrofisiológicos
relacionados con el daño genético, la progresión de la enfermedad y predicción del
inicio de esta; por lo cual incorpora nuevos conceptos y aplicaciones de esta
ciencia en el campo de las ataxias hereditarias, pero que son extensibles a otras
enfermedades neurodegenerativas.
Un capítulo que merece atención especial es el segundo, donde el autor caracteriza la enfermedad y brinda las herramientas para el diagnóstico clínico positivo
y diferencial, y las principales alternativas terapéuticas, lo cual permite que el
médico se actualice sobre el manejo de los enfermos y sus familiares. Por lo tanto
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se convierte en una guía de prácticas clínicas e investigación para neurofisiólogos,
genetistas, biólogos y otros profesionales involucrados en investigaciones de individuos con trastornos neurológicos relacionados con las ataxias. Los demás capítulos abordan las principales alteraciones de la conducción nerviosa, las vías sensoriales aferentes, los movimientos oculares sacádicos, la actividad eléctrica cerebral, los
principales trastornos del movimiento durante el sueño, así como el estado funcional
del sistema nervioso autónomo.
Sin duda, el presente libro es sui generis, al establecer nexos entre los hallazgos
electrofisiológicos y los moleculares, evocando el concepto de “neurofisiología
molecular”; por lo que, coincidiendo con el prólogo a la primera edición considero
que el texto resume el trabajo de muchos años dedicado a la comprensión de la
fisiopatología de la SCA2 y la búsqueda de biomarcadores para el desarrollo de
ensayos clínicos, lo que la convierte en obligada referencia nacional e internacional.
Dra. PURA CONCEPCIÓN AVILÉS CRUZ
Doctora en Ciencias
Profesora Titular
Investigadora Demérito
Académica Titular
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La ataxia espinocerebelosa tipo 2 (SCA2) representa un problema de salud para
Cuba, especialmente para la provincia de Holguín, que concentra la población
enferma y en riesgo más grande que se haya reportado a nivel mundial hasta el
momento. Lo anterior ha permitido la ejecución de importantes investigaciones
durante más de 30 años, así como la creación del Centro para la Investigación y
Rehabilitación de las Ataxias Hereditarias (CIRAH), único de su tipo en el área de
Iberoamérica y uno de los pocos, internacionalmente; estas investigaciones han
tenido un impacto significativo en los enfermos y los descendientes con riesgo de
enfermar. Por otra parte, la SCA2 constituye la segunda forma molecular más frecuente a nivel mundial; sin embargo, muchas veces el manejo y la conducta sobre
estos pacientes no son los más adecuados por diversas razones. Estos elementos,
de conjunto, constituyen razones importantes para transmitir la experiencia cubana mediante un texto que, de manera práctica, pone al servicio de los especialistas
y del médico general herramientas para la comprensión, y el manejo de los enfermos con estas entidades nosológicas.
Esta nueva edición incluye importantes cambios en la mayoría de los capítulos
y la ampliación de otros. En el primero se elimina el acápite de las ataxias hereditarias en Cuba y se actualizan los tipos moleculares de ataxias, en los que ya se ha
mapeado el locus cromosómico y se conoce la mutación; se incluyen las SCA29,
SCA30, SCA31 y SCA32.
El segundo capítulo surge con el objetivo de brindar una información actualizada, a los especialistas, en el manejo de los enfermos con ataxias hereditarias en
general y, específicamente, de la SCA2, así como de los sujetos portadores de la
mutación. Se plantean las principales características epidemiológicas, clínicas,
fisiopatología, el diagnóstico positivo y diferencial, evolución y pronóstico, tratamiento, y los programas de diagnóstico presintomático y prenatal.
El resto de los capítulos constituyen una extensión y ampliación del segundo, se analiza parte de las investigaciones neurofisiológicas que, durante más de 20 años, se realizaron en enfermos y portadores asintomáticos
cubanos de la mutación; se aborda la interpretación de los principales aspectos fisiopatológicos y su relación con las alteraciones moleculares. En el
tercero se estudia la cuantificación de los principales signos clínicos de la
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enfermedad, como trastornos de la coordi nación, estabilidad postural y reflejos
osteotendinosos; se eliminan algunas figuras e introducen otras nuevas. En el cuarto
se resumió parte del contenido introductorio para centralizar las alteraciones básicas
oculomotoras de la SCA2. El quinto actualiza y describe los principales marcadores
de progresión de la enfermedad durante un período de 20 años. En el sexto se introducen aspectos de los capítulos quinto y sexto de la anterior edición, y se incluyen otras
alteraciones relacionadas con el daño olfatorio y el estado funcional de la actividad
eléctrica cerebral. El séptimo es nuevo, aborda las principales alteraciones motoras
durante el sueño, lo cual completa el fenotipo de la SCA2. El octavo trata las principales alteraciones del sistema nervioso autónomo (SNA).
Mis propósitos fundamentales están encaminados a entregar información científica con claridad sobre la SCA2 cubana, que permita utilizar las herramientas prácticas
en la evaluación y análisis no solo de esta forma molecular, sino que es aplicable a
otros tipos de ataxias, ya sean hereditarias o esporádicas y que, de manera consecuente, se puedan aplicar para bien de las personas que necesitan atención. No creo
que sea una obra acabada ni mucho menos perfecta. He querido ofrecer también la
experiencia acumulada durante años en el trabajo diario, con sencillez, claridad, objetividad y actualidad.
El texto va dirigido, en particular, a neurofisiólogos, neurólogos, internistas, fisiatras,
biólogos, genetistas, médicos generales, neurocientíficos y, en general, a todos los
profesionales y personal técnico que desde diferentes áreas trabajen con personas
discapacitadas.
EL AUTOR
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Capítulo 1. INTRODUCCIÓN AL ESTUDIO DE LAS ATAXIAS
ESPINOCEREBELOSAS/ 1
Antecedentes históricos universales sobre las ataxias hereditarias/ 1
Características generales de las ataxias espinocerebelosas autosómicas
dominantes/ 3
Bibliografía/ 21
Capítulo 2.ATAXIA ESPINOCEREBELOSA TIPO 2/ 27
Epidemiología/ 27
Fisiopatología/ 29
Caracterización molecular/ 31
Caracterización bioquímica/ 35
Caracterización neuropatológica/ 38
Diagnóstico semiológico/ 39
Evolución y pronóstico/ 41
Tratamiento/ 42
Bibliografía/ 47
Capítulo 3.ALTERACIONES CUANTITATIVAS DEL SÍNDROME CEREBELOSO
EN LAATAXIA ESPINOCEREBELOSA TIPO 2/ 51
Coordinación/ 52
Estabilidad postural/ 54
Reflejos osteotendinosos/ 58
Bibliografía/ 60
Capítulo 4. MOVIMIENTOS OCULARES/ 62
Estructuras que forman el aparato oculomotor/ 63
Movimientos oculares sacádicos/ 63
Movimientos oculares sacádicos en los enfermos de ataxia espinocerebelosa
tipo 2/ 65
Estudio longitudinal y evolución de las alteraciones sacádicas/ 70
Movimientos oculares sacádicos en portadores de la mutación de ataxia
espinocerebelosa tipo 2/ 70
Bibliografía/ 72
Capítulo 5. ESTUDIOS DE CONDUCCIÓN NERVIOSAY POTENCIALES
EVOCADOS EN LAATAXIA ESPINOCEREREBELOSA TIPO 2/ 75
Estudios de conducción nerviosa periférica/ 75
Potenciales evocados / 81
Bibliografía/ 85
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Capítulo 6.ALTERACIONES FUNCIONALES MULTISISTÉMICAS
DE LAATAXIA ESPINOCEREBELOSA TIPO 2/ 88
Respuestas tardías (onda F y reflejo H)/ 89
Electromiograma convencional/ 91
Daño olfatorio/ 93
Cerebro y electroencefalograma/ 94
Bibliografía/ 95
Capítulo 7. MOVIMIENTOS PERIÓDICOS YACTIVIDAD MOTORA
DURANTE EL SUEÑO/ 97
Aspectos fisiológicos y genéticos del sueño/ 97
Trastornos motores durante el sueño/ 99
Trastornos motores durante el sueño en pacientes con ataxia espinocerebelosa
tipo 2/ 101
Bibliografía/ 106
Capítulo 8. RESPUESTA SIMPÁTICA DE LA PIEL EN ENFERMOS Y
PORTADORES ASINTOMÁTICOS DE ATAXIA ESPINOCEREBELOSA
TIPO 2/ 108
Características anatomofuncionales del sistema nervioso autónomo/ 108
Respuesta simpática de la piel en enfermos de ataxia espinocerebelosa
tipo 2/ 110
Respuesta simpática de la piel en portadores asintomáticos de ataxia
espinocerebelosa tipo 2/ 112
Bibliografía/ 112
Anexo/ 114
Siglas/ 116
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El término ataxia se refiere a un estado patológico de la coordinación de
los movimientos. Se utiliza para describir un trastorno de la marcha que se
manifiesta por inestabilidad, incoordinación y aumento de la base de
sustentación. Es una disfunción a nivel del cerebelo y sus vías, así como
alteraciones en la médula espinal, nervios periféricos o una combinación de
estas tres condiciones.
El conocimiento científico sobre las ataxias hereditarias transitó por diferentes etapas, desde las primeras observaciones clínicas y morfológicas del
siglo XIX, hasta los más novedosos descubrimientos de la década de los 90,
relacionados con la identificación de nuevos genes, caracterización de las
mutaciones dinámicas y modelos animales transgénicos, lo que contribuyó a
la profundización del conocimiento fisiopatológico de estas enfermedades.
Las observaciones iniciales sobre la marcha atáxica se realizaron por Galen
en 1821, quien sustentó el efecto de la senilidad como desencadenante de
esta. A estos supuestos se le añadieron las enfermedades venéreas, como la
sífilis. Flourens, en 1824, planteó la hipótesis de que la lesión de la médula
espinal, más que la del cerebelo, era la base para este trastorno de la marcha.
Jowitt, citando a Platón, en 1892 dio valor a las teorías iniciales del efecto del
alcoholismo y el estado de senilidad. En 1963, Rolando consideró el valor de
las alteraciones de la médula espinal sobre la ataxia de la marcha, por lo que
coincidió con los argumentos iniciales expuestos por otros autores.
Con el desarrollo sistemático de la neuroanatomía y la fisiología, la atención médica y científica se concentró en la “ataxia locomotora”, causada
por lesiones cerebelosas. Nicolás Friedreich realizó la primera descripción
clínica en 1863, de una forma de ataxia familiar progresiva que observó en
los habitantes de los pueblos de la región de Heidelberg, en Alemania. Este
trastorno se caracterizaba por tener un modo de herencia autosómico
recesivo y una edad de inicio promedio de 10,5 años. La enfermedad comenzaba con ataxia de la marcha progresiva, abolición de los reflejos profundos de miembros inferiores, voz escandida, hipopalestesia en las cuatro
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extremidades con predominio de los miembros inferiores y manifestaciones
de un síndrome piramidal de inicio en las piernas e hipotonía (síndrome ataxotabeto-piramidal). Además, aparecían alteraciones esqueléticas, oculares, cardíacas y endocrinológicas.
En 1891, Menzel describió una familia en la cual cuatro miembros presentaron ataxia de las extremidades, disartria y movimientos coreicos. Él nombró
este síndrome como atrofia olivopontocerebelosa (OPCA, del inglés Olivoponto-cerebellar-atrophia). Estos casos se diferenciaban, de los descritos
por Dejerine y Thomas (1900), únicamente en su presentación familiar.
En 1893, Pierre Marie publicó bajo el término de Ataxia hereditaria tipo
Pierre Marie un grupo de ataxias familiares descritas por otros autores. Estas se distinguían, de la ataxia de Friedreich, por el modo de herencia
autosómico dominante y la edad de inicio tardía; así como el predominio de los
signos cerebelosos, reflejos profundos normales o exaltados, oftalmoplejías,
atrofias de los nervios ópticos y el hallazgo morfológico de una degeneración
acentuada del cerebelo.
Muchos intentos se realizaron para establecer una clasificación de las
ataxias hereditarias de inicio tardío, a partir de elementos clínicos y
anatomopatológicos. Según las alteraciones morfológicas, los casos se dividieron en atrofia olivopontocerebelosa, degeneración cerebelo-olivar y
cerebelosa cortical.
En los pacientes con atrofia olivopontocerebelosa, además del síndrome
cerebeloso, se describieron otras características adicionales, según Eadie en 1975.
Por tanto, se demostró la existencia de una variabilidad dentro de las mismas
familias. Los elementos clínicos que se asociaron fueron la oftalmoplejia, atrofia
óptica, demencia, signos extrapiramidales, retinosis pigmentaria y amiotrofia.
Los reflejos osteotendinosos se encontraban aumentados o disminuidos en
miembros de una misma familia, lo que fue descrito por Schut en 1954. Por
consiguiente, la clasificación, a partir de los elementos clínicos, tampoco permitió agrupar correctamente a estos enfermos debido a la gran heterogeneidad clínica.
Schut en 1954 y Currier en 1972 estudiaron dos grandes familias con
ataxia cerebelosa dominante procedentes de los Estados Unidos de
Norteamérica. Posteriormente, en 1974, Yakura y colaboradores localizaron el locus del gen de esta ataxia hereditaria [ataxia espinocerebelosa
tipo 1 (SCA1)] en el cromosoma 6p. Jackson, en 1977, demostró ligamiento
entre el locus de esta ataxia y el sistema HLA con un lod score de + 3,15
a una distancia del HLA de 12 cM. El diagnóstico prenatal en familiares
con riesgos de desarrollar la enfermedad se pudo establecer con 90 % de
seguridad por medio del HLA.
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En 1978, Countinho y Andrade describieron una familia con más de 200 enfermos con ataxia cerebelosa autosómica dominante en las Islas Azores, bajo el
término enfermedad de Machado -Joseph (MJD), con una prevalencia de
1 por cada 140 habitantes. Los criterios diagnósticos propuestos fueron el
modo de herencia autosómico dominante, ataxia de la marcha, signos
piramidales, síndrome extrapiramidal, neuropatía periférica, disfagia y
oftalmoplejía. Desde el punto de vista anatómico se reportó la ausencia de
lesión en el núcleo olivar inferior.
Entre 1992 y 1994 se identificaron, por Kawaguchi y Orr, las mutaciones
de estos dos tipos de ataxias espinocerebelosas (SCA1 y SCA3/MJD). Estas
se producen por expansiones de un trinucleótido en la región de codificación
de los genes respectivos.
En noviembre de 1996, se publicó el locus del gen productor de la SCA2,
así como la mutación génica, que consistió en la expansión del trinucleótido
CAG. Estos estudios demostraron que, para las familias con SCA2 procedentes de Francia, los alelos normales eran de 17-29; para las de Japón, 15-24; y
de 22 para las de los Estados Unidos de Norteamérica; sin embargo, en los
enfermos, estos alelos alcanzaron valores de 37-50, 35-59 y 36-52, respectivamente.
Después, se realizaron valiosos aportes que en la actualidad permiten conocer parte de las características genéticas de al menos 30 formas moleculares
de ataxias espinocerebelosas autosómicas dominantes.
Según la edad de inicio de las ataxias hereditarias, estas suelen clasificarse
en dos grandes grupos: las de inicio temprano y las tardías. Dentro del primer
grupo se encuentran las que se heredan con un patrón de herencia autosómico
recesivo, asociadas o no a trastornos metabólicos. Entre las asociadas con
trastornos metabólicos se incluye una extensa gama de enfermedades que se
caracterizan por ataxia intermitente o progresiva. Las ataxias recesivas no
asociadas con trastornos metabólicos definidos, son progresivas y entre estas
se encuentran las ataxias de Friedreich, por déficit de vitamina E,
telangiectásica y otros síndromes que cursan con trastornos en la reparación
del ácido desoxirribonucleico (ADN), con apraxia oculomotora, espástica
autosómica recesiva y mioclónica recesiva.
Las ataxias hereditarias de inicio tardío o del adulto, generalmente se transmiten con un patrón de herencia autosómico dominante. Estas se caracterizan por la degeneración aislada o predominantemente combinada del cerebelo, la médula espinal y sus vías de conexión, por lo que tradicionalmente se les
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ha llamado ataxias espinocerebelosas (SCA; del inglés Spinocerebellar
Ataxia). Dentro de las ataxias con patrón de herencia autosómico dominante
se encuentran las SCA, los síndromes atáxicos, las ataxias episódicas y otros
síndromes dominantes que cursan con ataxia.
La clasificación de las ataxias hereditarias autosómicas dominantes de
tipo SCA ha transitado por diferentes etapas, pero no fue hasta el desarrollo
de la “Era Genómica”, en la década de los 90, cuando realmente se pudo
establecer una verdadera y objetiva clasificación. Esta se basa en aspectos
moleculares, en dependencia de la mutación o del gen que las origina.
Hasta la fecha se conocen 32 formas moleculares de SCA; de estas, la
SCA9 no tiene locus asignado aún. La SCA16 es causada por una variante
alélica del gen de la SCA15, mientras que la SCA24 tiene un patrón de herencia autosómico recesivo y, actualmente, no se trata como una SCA, sino como
la ataxia espinocerebelosa autosómica recesiva tipo 4 (SCAR4). De los 29
subtipos con asignación de locus se conoce el gen y la mutación causante en 17
formas (SCA1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 13, 14, 15/16, 17, 23, 27, 28 y 31). En las
restantes todavía no se ha identificado el gen (SCA 4, 11, 18, 19, 20, 21, 22, 25,
26, 29, 30 y 32; Anexo). La heterogeneidad genética de las ataxias autosómicas
dominantes sugiere que, por lo menos, faltan por identificar 20 % de la etiología
molecular de estas.
La ataxia espinocerebelosa tipo 1 (SCA1), también se conoce como enfermedad de Schut, atrofia hereditaria olivopontocerebelar (OPCA) y ataxia
de Marie. Esta fue la primera de las SCA, en la que se identificó el defecto
genético. En la mayor parte del mundo es menos común que las SCA2, SCA3
y SCA6; los mayores porcentajes se encuentran en Italia y Sudáfrica. Las
investigaciones de la SCA1 empezaron en la década de los 40 del pasado
siglo, conducidas por dos neurólogos americanos, cuyas familias tenían riesgo
de desarrollarla. El éxito en la investigación de la SCA1 llegó en 1993, cuando
investigadores de Minnesota y Texas identificaron el gen responsable en el
brazo corto del cromosoma 6 (6p22-23).
Se trata de un desorden neurodegenerativo y progresivo que se caracteriza por una disfunción cerebelar, amiotrofia y oftalmoparesias. Los síntomas
iniciales se caracterizan por incoordinación de las manos y trastornos del
equilibrio, a una edad promedio de 30 años. Existe la forma juvenil, con inicio
antes de los 15 años de edad, la cual se asocia con el fenómeno de la “anticipación genética”, en el cuadro clínico predominan las manifestaciones
cerebelosas. La disfagia y disartria son, comúnmente, progresivas después
de varios años de evolución. En algunos enfermos existen neuropatía periférica,
espasticidad, debilidad y dificultades de la memoria. Cuando el inicio ocurre a
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edades tempranas, los síntomas neurológicos son más severos y los adicionales más frecuentes. También se presentan nistagmo y trastornos de la motilidad
ocular que progresan hasta la oftalmoparesia.
La amiotrofia distal de las extremidades, la espasticidad y la coreoatetosis
se pueden observar, pero el parkinsonismo es infrecuente. El intelecto se
conserva hasta los estadios más avanzados, cuando puede ocurrir un síndrome parecido al del lóbulo frontal. La expresión fenotípica de la SCA1 tiene
variabilidad intrafamiliar e interfamiliar. Sin embargo, la enfermedad siempre
es moderada a lo largo de los años.
La SCA1 se produce por una repetición expandida del trinucleótido de CAG
el cual codifica para la síntesis de una proteína con expansión de poliglutamina,
la Ataxina-1. Las repeticiones normales de CAG, en el gen SCA1, son de 6 a
38 unidades y las mayores de 21 se interrumpen por 1 a 4 repeticiones de CTG.
Los alelos patológicos presentan repeticiones ininterrumpidas de CAG, desde
39 hasta 82 unidades. Al igual que en otras enfermedades producidas por
poliglutaminas (poli-Q), las grandes repeticiones de CAG se correlacionan,
significativamente, con el inicio temprano de la enfermedad.
Mediante los estudios de Orr y Zoghbi (2001), se profundizó en la patogenia
de la SCA1, lo que permitió obtener resultados para la terapia génica en esta
enfermedad. Se demostró que la proteína mutada forma agregados
intranucleares en neuronas específicas, lo que constituye un elemento crítico
en la patogénesis y la expresión de los genes específicos, con la temprana
aparición de la enfermedad.
La mayor descripción de enfermos con ataxia espinocerebelosa tipo 2
(SCA2), se produjo en las familias cubanas, lo que se abordará en el capítulo
2. Se caracteriza por un síndrome cerebeloso asociado con alteraciones de
los movimientos oculares sacádicos y alteraciones de los reflejos
osteotendinosos. Los estudios genéticos demuestran que la SCA2 es una de
las formas moleculares de SCA más encontradas a nivel mundial.
Los síntomas se inician, generalmente, entre la tercera y la cuarta décadas de la vida, con una evolución de 10 a 15 años. La enfermedad progresa
muy rápido cuando se inicia antes de los 20 años. Belal y colaboradores, en
1994 describieron en 23 % la presencia de distonía y corea, así como de mencia
en un tercio de los pacientes. Durr y colaboradores, en 1996, enfatizaron en el
predominio de demencia en la SCA2 y reportaron un estado mental anormal
en 29 % de sus pacientes.
Geschwind y colaboradores (1997) encontraron la presencia casi universal
de ataxia cerebelosa y movimientos oculares lentos en el exámen clínico, así
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como distonía o corea (38 %) y demencia (37 %). En una serie de 111 pacientes procedentes de 32 familias con diversos orígenes, Cancel y colaboradores
(1997) reportaron similares resultados e identificaron movimientos oculares
lentos en 56 %, fasciculaciones en 25 % y distonía en 9 %.
La ataxia es poco progresiva y puede asociarse con nistagmo. Los reflejos osteotendinosos están incrementados en los primeros años de evolución,
pero desaparecen después. No hay rasgos clínicos que permitan un diagnóstico con certeza, este depende del estudio genético molecular, porque los
movimientos oculares sacádicos enlentecidos son muy frecuentes, pero no
patognomónicos. Los estudios radiológicos y anatomopatológicos muestran
una atrofia olivopontocerebelosa, que se distingue de la SCA3, pero no de
la SCA1.
El gen de la SCA2 se localiza en el brazo largo del cromosoma 12
(12q23-24,1) y la mutación consiste en una repetición expandida del
trinucleótido de CAG que oscila entre 32 y 77 unidades. Se reportaron expansiones súbitas de hasta 200 repeticiones. El gen SCA2 codifica para la
síntesis de una proteína citoplasmática, la ataxina-2, cuya función no se conoce. Se caracteriza por un dominio poliglutamínico, por lo que la SCA2 clasifica dentro del grupo de las enfermedades producidas por poli-Q. Los alelos
normales tienen interrupciones de citosina adenina adenina (CAA), que se
pierden en los expandidos. Los alelos expandidos entre 32 y 34 repeticiones
tienen una penetrancia reducida, por lo que no todos los individuos que los
portan manifiestan signos de la enfermedad a lo largo de sus vidas. Al comparar los alelos de la SCA2 con los de la SCA1, SCA3 y SCA7, el rango de
patogenicidad en la SCA2 es el de menor repetición de CAG.
La ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3) se conoce como enfermedad
de Machado-Joseph (MJD), por la combinación de los nombres o apellidos de
las primeras dos familias descritas con esta dolencia en el año 1972. Los
enfermos que, originalmente, se describieron residían en América del Norte y
tenían sus orígenes en las Islas de Azores, Portugal. Se piensa que la mutación genética quizás se originó en Portugal, y se concentró en Azores en los
siglos XV y XVI, donde 1/3 de la población se relacionaba con esta. Se diseminó
por todo el mundo a lo largo de las rutas portuguesas de comercio por el
negocio ballenero, en el siglo XIX, por lo cual también se le conoce como
enfermedad neurológica azoriana, así como atrofia espinopontina y degeneración nigroespinodentada.
Primero se pensó que era una enfermedad poco frecuente, solo encontrada en ciertos grupos étnicos aislados, pero con la posibilidad actual del diagnóstico molecular confirmativo se conoce que es la más frecuente de todas
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las SCA a nivel internacional, fundamentalmente en Portugal, Brasil, Alemania, China y Japón, pero rara en Rusia e Italia.
El gen responsable de la SCA3/MJD se localiza en el brazo largo del
cromosoma 14 (14q32.1) y se identificó por un equipo de investigadores de
Japón, en 1993. La mutación se reportó por Kawaguchi y colaboradores, en
1994, como una repetición expandida de CAG en el gen MJD1. Esta mutación resulta en la síntesis de una proteína con una expansión de poliglutamina,
la ataxina-3. La repetición de CAG en el alelo normal es de 12 a 42 unidades
y en el patológico de 60 a 84 repeticiones. Este espacio entre el nivel de
repeticiones de CAG del alelo normal y del patológico es superior que en
cualquier otra de las enfermedades por poli-Q. Solo en pocos individuos se
han identificado alelos con tamaños intermedios (53 y 54 repeticiones), en los
cuales se puede observar el síndrome de las piernas inquietas y polineuropatía.
Se trata de una degeneración espinocerebelosa de carácter progresivo,
que se caracteriza por una disfunción cerebelar asociada con manifestaciones piramidales y oftalmoplejía. Se inicia hacia la mitad de la vida en los
adultos (tercera o cuarta décadas) y la progresión se extiende durante varios
años (un promedio de 15), con una duración de unos 30 años. Existen enfermos
con inicio en la adolescencia y en edades tan avanzadas como los 70 años. El
primer síntoma se manifiesta con deterioro del equilibrio, seguido por
incoordinación de las manos o dificultades del lenguaje. También presentan
limitación de los movimientos oculares, con enlentecimiento de estos, lo que
da la apariencia de “observar fijamente”.
Otros signos son la distonía y las contracciones de los músculos faciales
periorbital, perioral y linguales, así como la oftalmolplejía externa progresiva
que, inicialmente, afecta la mirada fija hacia arriba, después la horizontal y por
último la mirada hacia abajo. Existen manifestaciones piramidales y
extrapiramidales, trastornos de nervios periféricos, amiotrofia e inteligencia
normal. Pueden asociarse manifestaciones sistémicas, como las infecciones
pulmonares, diabetes mellitus e hiperuricemia. También se reportan la presencia de hipotensión ortostática y otras alteraciones disautonómicas.
También son síntomas la fatiga, la depresión, las perturbaciones del sueño
y el temblor. Un tercio de los enfermos muestra retracción del párpado y
disminución del pestañeo, lo que le imprime a los ojos la característica de
“ojos en bamboleo”. La disartria se inicia, normalmente, después de varios
años de evolución, seguida de disfagia y disfonía. Las fasciculaciones son
más frecuentes en la SCA3 que en otras SCA. Los pacientes evolucionan a
la postración y fallecen en unos 15 a 25 años, conservando las funciones
cognitivas.
El fenotipo también muestra variabilidad intrafamiliar y depende en gran
medida del tamaño de la repetición de CAG. En los pacientes con grandes
expansiones, la edad de inicio suele ser juvenil y clínicamente evidencian
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rigidez y distonía. Existen cuatro formas clínicas: la tipo 1 cursa con distonía
y la tipo 2 es la más común, comienza en la adultez, y cursa con manifestaciones cerebelosas y piramidales; la tipo 3 tiene una edad de inicio tardía,
mayor de los 40 años, y se caracteriza por una ataxia ligera que se acompaña
de neuropatía periférica y pérdida de neuronas motoras; la tipo 4 se caracteriza
por parkinsonismo sensible a la dopamina. La mayor variabilidad del cua dro de
la SCA3 se produce en el grado de afectación periférica, por lo que algunos
pacientes desarrollan hiperreflexia, mientras que otros evidencian marcada
amiotrofia distal con arreflexia. En la SCA3 tampoco existen hallazgos
patognomónicos.
Las alteraciones neuropatológicas incluyen la degeneración de las vías
cerebelosas aferentes y eferentes, el puente, el núcleo dentado, la sustancia
nigra, los núcleos subtalámicos, el globo pálido, los núcleos motores de pares
craneales y las células del asta anterior de la médula espinal. Existe una
reducción de las poblaciones neuronales de la corteza cerebral, la cerebelosa,
el striatum y la oliva.
En los estudios de resonancia magnética nuclear (RMN) se reportan el
agrandamiento del cuarto ventrículo, la atrofia espinopontina severa y la disminución de las olivas. La tomografía por emisiones de positrones y emisión
de fotón simple demuestran la disminución del metabolismo de la glucosa y
del flujo sanguíneo en estructuras del tallo cerebral.
La ataxia espinocerebelosa tipo 4 (SCA4) también se conoce como “ataxia
con síndrome cerebeloso, trastornos piramidales y neuropatía axonal”. El locus
genético del gen se mapeó en el brazo largo del cromosoma 16 (16q22, 1) por
Nagaoka y colaboradores, en el año 2000, pero la mutación aún no se ha
reportado.
Es una forma de ataxia hereditaria autosómica dominante de inicio tardío,
en la que la rigidez piramidal, la lentitud de los movimientos y la neuropatía
axonal sensitiva son los síntomas predominantes. Los movimientos de los ojos
se describen como normales, aunque las familias japonesas presentaron alteraciones de la persecusión ocular sacádica en 57 %.
Se describió, inicialmente, en seis familias japonesas; en las que se observó variabilidad interfamiliar en su expresión clínica, manifestada como un
síndrome cerebeloso puro. Los enfermos mostraron una edad de inicio tardía
(desde 45 hasta 59 años, con una media de 56). En algunos casos de familias
escandinavas y alemanas, se asociaron manifestaciones neurológicas
extracerebelosas de tipo piramidales, extrapiramidales y neuropáticas. Las familias escandinavas mostraron una edad de inicio más temprana que las japonesas (mínimo de 19 años y máximo de 59, con una media de 39 años). Existe
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el fenómeno de la anticipación genética. El síntoma inicial, por lo común, es la
ataxia de la marcha. Las familias japonesas con síndrome cerebeloso puro
evidenciaron los trastornos de la marcha en 100 % de los casos, con predominio proximal; también expresaron dismetría, disartria, hipotonía, alteraciones
de la persecusión sacádica, movimientos anormales de los dedos y evolución
lenta durante décadas. Otras manifestaciones son la polineuropatía, la respuesta
plantar presente en 20 % de los casos y la ausencia de oftalmoplejías. La
polineuropatía se manifiesta por trastornos pansensoriales distales y faciales,
alteraciones de los reflejos osteotendinosos, debilidad distal y manifestaciones electrodiagnósticas de pérdida axonal con predominio sensitivo.
Los estudios de RMN evidencian una atrofia cerebelosa y el examen
morfológico refleja una atrofia cerebelosa generalizada con pérdida de las
células de Purkinje, de los axones de los cordones posteriores de la médula
espinal, disminución de las células de los ganglios de la raíz dorsal y de los
axones de los nervios periféricos sensitivos.
Las primeras descripciones clínicas de la ataxia espinocerebelosa tipo 5
(SCA5) se realizaron en 1907, por Holmes, en cuatro hermanos, de ahí que se
conoce también como “ataxia de Holmes”. Otros autores la llaman “ataxia de
Lincoln”, por la relación de esta con la familia del ex presidente de los Estados Unidos de Norteamérica, Abraham Lincoln. Los estudios moleculares se
iniciaron en 1993. El gen de la SCA5 se localizó en el brazo corto del cromosoma
11q13.2 y codifica para la proteína espectrina ß-III. Ikeda y colaboradores
(2006) demostraron que la enfermedad es causada por tres mutaciones distintas en este gen: dos deleciones de 39 pb y 14 pb en los exones 12 y 14,
respectivamente, así como una transición de timina a citosina en la posición
758 del séptimo exon que produce una mutación sin sentido en el dominio
proteico correspondiente.
Los efectos de estas mutaciones se limitan más al cerebelo que en otras
SCA. El inicio de los síntomas suele ser tardío, generalmente después de los
50 años, aunque la edad promedio es a los 33 años. Estas características
permiten una evolución favorable. El fenotipo se restringe al síndrome
cerebeloso con trastornos de la coordinación, del equilibrio, la marcha y el
lenguaje. Se conservan la fuerza muscular, las funciones cognitivas,
esfinterianas, vesicales, intestinales y esofágicas.
Esta enfermedad tiene una frecuencia de presentación baja; se limita a
una familia de descendientes de los abuelos paternos de Abraham Lincoln, en
los Estados Unidos de Norteamérica y a otra en Alemania. Los estudios de
RMN muestran atrofia del vermis y de los hemisferios cerebelosos, así como
conservación de las estructuras supratentoriales y del tallo cerebral. Los estudios de conducción nerviosa son normales.
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La ataxia espinocerebelosa tipo 6 (SCA6), junto con la SCA2 y SCA3, es
una de las SCA más frecuentes encontradas. En contraste con las anteriores, la
SCA6 es una enfermedad menos severa. Se caracteriza por un síndrome
cerebeloso puro, aunque pueden asociarse manifestaciones neurológicas
extracerebelosas, fundamentalmente en estadios avanzados de la enfermedad.
La SCA6 se produce por una expansión de CAG/poli-Q, la cual es relativamente pequeña. El gen (CACNL1A4) se localiza en el brazo corto del
cromosoma 19 (19p13.1) y codifica para una subunidad de los canales de calcio
dependientes del voltaje, los cuales existen en todas las células nervio sas. Esta
subunidad, llamada alfa1A, crea un poro en la membrana de la neurona que
permite la entrada de calcio, con el consecuente efecto excitador e interviene
en la comunicación celular. El gen de la SCA6 es el mismo, que con otras
mutaciones, codifica para la ataxia episódica tipo 2 (AE2) y para la migraña
hemipléjica familiar.
En el alelo normal, la repetición de CAG oscila entre 3 y 17 unidades,
mientras que el alelo expandido tiene desde 21 hasta 30 repeticiones, por lo
que el rango patológico del nivel de CAG para producir la SCA6 difiere del de
otras enfermedades por poli-Q, lo que sugiere la existencia de otro mecanismo patogénico en esta enfermedad. No obstante, recientes evidencias sugieren que la proteína mutada aumenta, anormalmente, dentro de las neuronas
afectadas. En la SCA6 no existe el fenómeno de la anticipación genética.
Las manifestaciones clínicas son uniformes, inespecíficas y de lenta evolución. La edad de inicio oscila entre 19 y 71 años, y el término medio está
entre 43 y 52 años. Los primeros síntomas son los trastornos de la marcha en
90 % de los casos y la disartria en el resto. Otras alteraciones son la diplopia,
los problemas visuales que se relacionan con dificultad para fijar los objetos
en movimiento, así como el nistagmo horizontal y vertical. Existe hiperreflexia,
repuesta de los músculos plantares, disfagia y signos de lesión de los ganglios
basales, como distonía y blefaroespamos. Las capacidades mentales están
preservadas, pero 10 % tienen demencia.
Existe una superposición fenotípica entre la SCA6 y la EA2. Los pacientes con SCA6, ocasionalmente, manifiestan ataxia episódica. Geschwind y
colaboradores (1997) observaron en 33 % de los pacientes con más de 21
repeticiones de CAG, la presencia de rasgos episódicos prominentes y suficientes para el diagnóstico de EA2. En una familia, varios miembros afectados tuvieron ataxia progresiva y otras ataxias episódicas, todos con 23 repeticiones CAG en el alelo anormal.
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La ataxia espinocerebelosa tipo 7 (SCA7) está dada por una expansión de
CAG superior a 37 unidades en el brazo corto del cromosoma 3 (3p21-p12),
pudiendo llegar hasta 200 repeticiones. El alelo normal tiene un rango de 7 a
17 unidades, mientras que los alelos intermedios oscilan entre 28 a 36.
En relación con el resto de las enfermedades por poli-Q, esta SCA presenta mayor inestabilidad intergeneracional, dependiente del sexo del progenitor. Las grandes expansiones se producen con la transmisión paterna; en
algunos casos originan la enfermedad en la infancia o se manifiestan como un
“embrión abortivo”.
La SCA7 se caracteriza, clínicamente, por la presencia de degeneración
retiniana y un síndrome cerebeloso. Las personas con ataxia pueden perder
la visión por muchas razones: retinopatía diabética, esclerosis múltiple, degeneración macular relacionada con la edad y otras; por lo que el estudio molecular
es un pilar importante para el diagnóstico confirmativo de la SCA7.
El electrorretinograma demuestra la degeneración retiniana con funciones
anormales de los conos y los bastones, así como defectos en los exámenes de
la visión en color (azul/amarillo). Con la progresión de la enfermedad aparecen cambios maculares en el fondo de ojo. Las alteraciones de la visión de
colores y la agudeza visual son los signos iniciales de la enfermedad y se
presentan al final de la adolescencia o al comienzo de la segunda década de la
vida, antes del inicio de los signos cerebelosos. La degeneración retiniana es
progresiva hasta la ceguera. De la misma forma, las manifestaciones
cerebelosas progresan, severamente.
Cuando los síntomas cerebelosos se manifiestan muy temprano, la degeneración retiniana progresa más rápido hacia la ceguera. Por ejemplo, en los casos que la enfermedad se inicia antes o durante la adolescencia, la ceguera se
presenta en el transcurso de una década o menos. En el inicio infantil, la degeneración cerebelosa y del tronco cerebral es tan rápida que la lesión retiniana
no tiene tiempo de manifestarse y la pérdida visual no se expresa clínicamente.
El inicio tardío se relaciona, igual que en otras SCA, con un curso evolutivo más lento. Los signos cerebelosos y demás síntomas progresan hacia un
estado de postración. Otra manifestación que se puede presentar en el adulto
es el enlentecimiento de los movimientos oculares sacádicos.
Existe el fenómeno de la anticipación genética y puede ser tan dramático
que, en ocasiones, se diagnostica un niño con una “enfermedad neurodegenerativa
esporádica” muchos años antes que los padres o abuelos .
La SCA7 puede confundirse, clínicamente, con otros tipos de ataxia. En tre
los diagnósticos por descartar se encuentran las ataxias mitocondriales que
cursan con degeneración visual. Estas se distinguen de la SCA7 por el patrón
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de herencia materno y la no asociación con el fenómeno de la anticipación
genética. En niños, la combinación de la afección retiniana y de la ataxia puede
ser confundida con enfermedades producidas por almacenamiento de lípidos.
También se deben diferenciar las ataxias secundarias a la diabetes mellitus y la
esclerosis múltiple, en las cuales se presentan alteraciones visuales.
La ataxia espinocerebelosa tipo 8 (SCA8) representa alrededor de 3 % de
todas las SCA a nivel mundial. Las manifestaciones clínicas están dadas por
un síndrome cerebeloso de inicio tardío, aunque la edad de comienzo varía
desde 1 hasta 65 años. La evolución, por lo general progresa lentamente
durante décadas.
La SCA8 se inicia con disartria e inestabilidad al caminar. Algunos pacientes presentan nistagmo, dismetría sacádica y raramente oftalmoplejía. La
hiperreflexia osteotendinosa y la respuesta plantar extensora están presentes
en los pacientes más afectados.
La mutación se identificó por Koob y colaboradores en 1999 y consiste en
la expansión repetida del trinucleótido CTA/CTG. Se localiza en el brazo largo
del cromosoma 13 (13q21) y tiene una escasa penetrancia. La asociación de
repeticiones de CTA polimórfico hace difícil determinar un nivel de afectación,
por lo que se sugiere combinar la cuantificación de ambos tripletes (CTA/ CTG)
y realizar una sumatoria de estas para el diagnóstico molecular.
Esta expansión se transcribe en el ácido ribonucleico (ARN), pero no se
traduce en una proteína. Algunos individuos con grandes expansiones de CTG
no desarrollan la enfermedad, probablemente por no tener una penetrancia
completa. También se piensa que la verdadera mutación que origina la SCA8
se produzca en otras regiones del gen, por lo que se debe interpretar con
cautela el diagnóstico molecular confirmatorio. Por estos motivos se plantea
que el mecanismo patogénico de la SCA8 todavía es incierto.
El rango normal de repeticiones de CTA/CTG combinado es de 15 a 50 unidades, mientras que el patológico alcanza valores de 80 a 250 unidades . Sin embargo, en algunos enfermos, estas repeticiones varían de 71 a 800 unidades. El
fenómeno de poca penetrancia es más frecuente entre los individuos con
menos de 100 repeticiones.
En contraste con otras SCA, en las cuales la transmisión paterna se asocia con el incremento de la expansión del triplete, en la SCA8 este fenómeno
se relaciona con la transmisión materna, lo que se puede explicar por la
desaparición de los espermatozoides con grandes expansiones, durante el proceso de espermatogénesis.
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La ataxia espinocerebelosa tipo 10 (SCA10) se caracteriza por ser lentamente progresiva, asociada con convulsiones. Se inicia con trastornos del
equilibrio, disartria y disfagia. Los movimientos oculares anormales son frecuentes. Las convulsiones periódicas están presentes entre 20 y 100 % de
los pacientes. Algunos tienen trastornos cognitivos, alteraciones del comportamiento, signos piramidales y neuropatía periférica. La anticipación genética
también se observa en este tipo de SCA.
El gen se localiza en el brazo largo del cromosoma 22 (22q13). Esta
enfermedad se describió en familias de procedencia mexicana, aunque en
los años 2002 y 2003 se comunicó la identificación de esta en familias de
etnias brasileñas y francesas. Su prevalencia mundial aún se desconoce,
pero en México ocupa el segundo lugar, después de la SCA2. Matsuura y
colaboradores (1999) identificaron el defecto genético como una expansión
repetida, sumamente grande, del pentanucleótido ATTCT en el noveno intrón
del gen SCA10. La repetición de ATTCT en los alelos normales es de 10
hasta 22. En los alelos patológicos la expansión puede llegar hasta varios
miles de repeticiones (desde 800 hasta 4 500 repeticiones).
La ataxia espinocerebelosa tipo 11 (SCA11) no tiene definición molecular.
Worth y colaboradores (1999) identificaron el ligamiento en el brazo largo del
cromosoma 15 (15q14-21,3), en dos familias británicas. Se trata de una ataxia
cerebelosa de intensidad moderada, de inicio a los 25 años y lenta progresión,
lo que permite una expectativa de vida normal. El cuadro clínico se caracteriza por manifestaciones cerebelosas, trastornos de los movi -mientos oculares sacádicos e hiperreflexia. No existen manifestaciones extrapiramidales,
toma de la fuerza muscular ni alteraciones sensoriales. La RMN muestra una
atrofia cerebelosa aislada y los estudios de conducción nerviosa son normales.
La descripción clínica de la ataxia espinocerebelosa tipo 12 (SCA12) deriva
del reporte de Holmes y colaboradores (1999), a partir de una familia americana descendiente de alemanes. Posteriomente se realizaron estudios en la India,
que demostraron la implicación de 25 familias, donde representa 7 % de todas
las ataxias cerebelosas autosómicas dominantes.
El fenotipo es inconstante, pero se caracteriza por una ataxia espinocerebelosa. El rango de edad de inicio varía entre los 8 y 55 años, fundamentalmente en la cuarta década de la vida. La enfermedad comienza con tem blor de
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acción de los brazos y la cabeza, lo que la distingue de otras SCA. También
existe enlentecimiento de los movimientos oculares y demencia en los pacientes mayores. Los estudios imagenológicos evidencian la atrofia cerebelosa y
cortical.
En el año 1999, Holmes y colaboradores identificaron la mutación. Esta se
caracteriza por una expansión de CAG en la región 5´ del gen que codifica
para la proteína fosfatasa 2A. Se localiza en el brazo largo del cromosoma 5
(5q32). La repetición de CAG en el alelo normal oscila entre 7 y 32 unidades,
mientras que en el expandido es de 55 hasta 93 repeticiones ininterrumpidas.
La proteína fosfatasa 2A interviene en una gran variedad de procesos
reguladores del crecimiento y la división celular, y la transcripción del gen,
entre otros. Esta proteína está compuesta por 36-kD de subunidades
catalizadoras, 65-kDa de subunidades estructurales y por una subunidad
reguladora que controla su especificidad.
La ataxia espinocerebelosa tipo 13 (SCA13) se conoce como ataxia autosómica dominante con retraso mental. Se reportó por Herman-Bert y colaboradores (2000) en 8 miembros de una extensa familia francesa. Los estudios
de ligamiento indican la localización del locus en la región 19q13.33. En el año
2006, Waters y colaboradores identificaron dos mutaciones en el gen KCNC3,
que codifica para un canal de K dependiente de voltaje. Estas consisten en el
cambio de una adenina por guanina en la posición 1554 y una adenina por
citosina en la posición 1639.
La enfermedad se inicia en la niñez temprana con síntomas cerebelosos,
retardo en el desarrollo psicomotor, retrazo mental y lenta progresión. Se
asocian piramidalismo e hiperreflexia osteotendinosa. No existe el fenómeno
de la anticipación genética y los estudios de RMN evidencian una atrofia del
puente y el cerebelo.
La ataxia espinocerebelosa tipo 14 (SCA14) se describió, inicialmente, en
una familia de origen japonés. La enfermedad comienza entre los 12 y
42 años de edad, con una lenta progresión. Se caracteriza por ataxia, temblor
y mioclono axial, así como manifestaciones extrapiramidales, cuando se inicia
por debajo de los 20 años.
En el año 2003, Van de Warrenburg y colaboradores estudiaron una familia holandesa y publicaron la mutación. Se localiza en el brazo corto del
cromosoma 19 (19q13,4), al igual que los genes de la SCA6 y SCA13. Se
caracteriza por un cambio de guanina por adenina en el nucleótido 353 del
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cuarto exón de la proteína C kinasa (PRKCG), lo que implica una sustitución
del aminoácido glicina por ácido aspártico en el residuo 118 de este polipéptido.
La proteína PRKCG pertenece a un grupo de kinasas de serina y treonina
que desempeña un papel importante en la transducción de señales, la proliferación celular, así como la transmisión sináptica; presenta altos niveles de
expresión en el cerebro y las neuronas de Purkinje, y la médula espinal. La
RMN muestra una atrofia del vermis y de los hemisferios cerebelosos.
La ataxia espinocerebelosa tipo 15 (SCA15) y su variante SCA16 se caracteriza por un trastorno genéticamente heterogéneo, ataxia cerebelosa pura
de intensidad moderada, edad de inicio tardío y lenta progresión. Los individuos severamente afectados también presentan hiperreflexia, temblor de acción y postural en las manos, el cuello y el tronco.
Se describió, inicialmente, por Storey y colaboradores (2001), en una
descendencia australiana. Posteriormente, Hara y colaboradores (2004)
reportaron otras dos familias que procedían del norte de Japón, con iguales
características clínicas. Knight y colaboradores (2004) encontraron, en los
descendientes australianos reportados por Storey y colaboradores (2001),
que la alteración se localiza en el brazo corto del cromosoma 3. Por otra
parte, Hara y colaboradores (2004) identificaron la región candidata, en las
familias japonesas, en la región 3p26,1, donde se localiza el gen del receptor
de inositol-trifosfato tipo 1 (ITPR1). La mutación causante de la enfermedad
consiste en la deleción de un segmento del gen.
Los estudios de conducción nerviosa evidenciaron velocidades normales.
La RMN demostró atrofia del vermis superior, conservación de las amígdalas
y de los hemisferios.
La ataxia espinocerebelosa tipo 17 (SCA17) o “ataxia con deterioro intelectual” es una enfermedad producida por poli-Q, cuya alteración genética se
localiza en el brazo largo del cromosoma 6 (6q27). La mutación fue identificada por Nakamura y colaboradores (2001) y consiste en la repetición expandida de CAG en el gen que codifica para la proteína de unión a la secuencia de bases nitrogenadas TATA. La proteína de unión a TATA (TBP, del
inglés TATA binding protein) es un componente importante de las reacciones bioquímicas que intervienen en el proceso de transcripción.
El tamaño de la expansión en el alelo normal es de 29 a 42 repeticiones
de CAG, mientras que en el patológico es de 47 a 55. En esta enfermedad
existe el fenómeno de la anticipación genética. Este tipo de ataxia se reporta,
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fundamentalmente, en familias japonesas y menos frecuentes en Europa, sin
conocerse el comportamiento en los Estados Unidos de Norteamérica.
La edad de inicio de la enfermedad varía desde la primera hasta la séptima décadas de la vida, con mayor frecuencia en la tercera. El cuadro clínico
se caracteriza por ataxia, disminución de la capacidad intelectual y manifestaciones extrapiramidales. Aunque las manifestaciones cerebelosas suelen
constituir los síntomas iniciales, algunos pacientes pueden debutar con
parkinsonismo, trastornos psiquiátricos o demencia. También se presentan
disfagia, movimientos oculares sacádicos lentos, hiperreflexia, Babinski y convulsiones de gran mal y crisis de ausencia. Los signos extrapiramidales se
caracterizan por distonías (del pie, blefaroespasmos, tortículis y espasmo del
escribiente), corea, bradicinesia y parkinsonismo. El hipogonadismo
hipogonadotrópico ocurre en casos aislados.
La ataxia espinocerebelosa tipo 18 (SCA18) también se conoce como
“ataxia con trastornos sensoriales y atrofia muscular neurogénica”. El defecto genético está ligado al brazo largo del cromosoma 7 (7q31-32) y aún no se
conoce la mutación.
Se describió, recientemente, por Brkanac y colaboradores (2002) como
una ataxia asociada con neuropatía sensoriomotora en una familia americana
de origen irlandés. Se inicia con dificultad de la marcha, fundamentalmente
nocturna, en edades comprendidas entre 13 y 27 años. Otras características
son las alteraciones piramidales, pérdida de la audición en 20 % de los casos,
cognición normal, progresión lenta, postración en la silla de ruedas en edades
tardías y expectativa de vida normal.
Los estudios de conducción nerviosa evidencian una neuropatía axonal
sensitiva, con denervación en el electromiograma. Los estudios de RMN
muestran una ligera atrofia cerebelosa.
La ataxia espinocerebelosa tipo 19 (SCA19) también se denomina “ataxia
con daño cognitivo”. La alteración genética está ligada al cromosoma 1 (1p21q21) según reportó Verbeek (2002), en una familia holandesa descrita,
clínicamente, por Schelhaas y colaboradores (2004). Se caracteriza por ataxia
moderada, mioclonus, temblor postural de baja frecuencia y deterioro cognitivo
moderado. También existen manifestaciones de lesión del tracto piramidal y
neuropatía periférica. La edad de inicio oscila entre 20 y 45 años. No se
observa la anticipación genética.
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La ataxia espinocerebelosa tipo 20 (SCA20) o “ataxia con disfonía y calcificación del núcleo dentado”, fue descrita por Knight y colaboradores (2004)
en una familia del sudeste australiano, de origen anglocéltica. La edad promedio de inicio de los síntomas es de 46,5 años (desde 19 hasta 64). Existe una
anticipación genética de aproximadamente 10 años. La disartria es el síntoma
más común, seguido por la ataxia de la marcha y de los miembros superiores.
También existen manifestaciones piramidales, bradicinesia, sácadas
hipermétricas y nistagmo ligero, así como movimientos involuntarios de los
dedos, disfonía tipo espasmódica, temblor palatino y mioclonus.
El defecto genético se localiza en el cromosoma 11 (11p13-q11), muy próxima
a la región candidata de la SCA5. Aunque la homogeneidad del sitio con el de la
SCA5 no se excluye, los autores consideran bastante improbable que se trate de
una misma enfermedad por las características epidemiológicas y el fenotipo.
En la tomografía de cráneo se describe una pronunciada calcificación del
núcleo dentado. La RMN evidencia una atrofia cerebelosa generalizada. Los
estudios de conducción nerviosa son normales.
La ataxia espinocerebelosa tipo 21 (SCA21) o “ataxia con manifestaciones extrapiramidales” se describió por Devos y colaboradores (2001), en una
familia francesa. La alteración genética se mapeó en el cromosoma 7 (7p21.315.1) por Vuillaume y colaboradores (2002). Las principales manifestacio nes
clínicas se relacionan con el síndrome cerebeloso, acinesia, hiporreflexia, temblor postural, rigidez y deterioro cognitivo.
La progresión de la enfermedad es más lenta que en otras SCA. La edad
de inicio varía entre 6 y 30 años, con una media de 17 años, y se asocia con el
fenómeno de anticipación genética. Los estudios de RMN muestran atrofia
cerebelosa con normalidad del tallo encefálico y los ganglios basales.
La ataxia espinocerebelosa tpo 22 (SCA22) se reportó por Chung y colaboradores (2003), como una nueva forma molecular de SCA ligada al
cromosoma 1 (1p21-q23). Se observó en cuatro generaciones de una familia
china, cuya edad de inicio tuvo un rango de 10 hasta 46 años. Se caracteriza
por la presencia de un síndrome cerebeloso asociado con hiporreflexia, manifestaciones bulbares, persecución microsacádica intermitente, velocidad
sacádica normal y nistagmo horizontal evocado por la mirada, con lenta evolución. También existe una anticipación de 10 años en la edad de inicio.
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En los estudios de resonancia se demuestra una atrofia cerebelosa homogénea con compromiso del tallo cerebral. El electromiograma y los estudios
de conducción nerviosa son normales.
Aunque Chung y colaboradores (2003) excluyeron las SCA conocidas, a
principios del año 2004 Schelhaas y colaboradores refirieron que el sitio
cromosómico para la SCA22 (1p21-q23) ya se había designado para la SCA19
por el Comité de Nomenclatura del Genoma, con evidencias de solapamiento
para los genes de ambas SCA. Estos autores señalan que no puede excluirse
la íntima aproximación de los genes de ambas SCA, pero es más probable que
las familias holandesas y chinas presenten una mutación en el mismo gen, por lo
que la SCA19 y la SCA22 representarían una misma condición patoló gica.
En el año 2004, Verbeek y colaboradores mapearon la región candidata
del gen de la ataxia espinocerebelosa tipo 23 (SCA23) en el brazo corto del
cromosoma 20 (20p13-12.2), en familias holandesas. Se caracteriza por una
edad de inicio tardía, promedio de 50 años (rango desde 43 hasta 56). Las
manifestaciones clínicas más frecuentes son las cerebelosas, pérdida de la
sensibilidad vibratoria en las piernas, signos piramidales y curso evolutivo lento. La RMN muestra atrofia cerebelosa. El defecto genético consiste en una
mutación sin sentido en el gen de la prodinorfina. Los estudios patológicos
evidencian atrofia del cerebelo, tallo cerebral y médula espinal, con pérdida
de las neuronas de Purkinje y del núcleo dentado.
El defecto genético de la ataxia espinocerebelosa tipo 25 (SCA25) se
mapeó en el brazo corto del cromosoma 2 (2p15-21) por Stevanin y colaboradores (2004). Se describió en familias procedentes del sudeste de Francia,
con una penetrancia incompleta.
Los síntomas, generalmente, se inician en la edad pediátrica, con un rango
desde 17 meses hasta 39 años, sin anticipación genética. El cuadro clínico
evidencia variabilidad intrafamiliar y se caracteriza por trastornos cerebelosos,
neuropatía sensitiva, vómitos, dolor gástrico episódico y otras alteraciones
gastrointestinales. También se observan movimientos de persecución ocular
enlentecidos Los estudios de conducción nerviosa periférica muestran respuestas sensitivas ausentes y motoras normales. La RMN evidencia una atrofia
cerebelosa severa y global, con tallo encefálico normal.
En el año 2005, Yu y colaboradores publicaron que la región candidata del
gen de la ataxia espinocerebelosa tipo 26 (SCA26) se localiza en el brazo
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corto del cromosoma 19 (19p13,3), adyacente a los genes de la ataxia de las
Islas Gran Caimán (Hipoplasia Cerebelosa) y la SCA6, en descendientes de
una familia noruega. Se caracteriza por una ataxia cerebelosa de lenta progresión, con ataxia de tronco y de las extremi dades, disartria y nistagmo en
algunos casos. La inteligencia es normal y no se alteran la fuerza muscular,
los sistemas sensitivos, ni la vía piramidal. La edad de inicio es variable, entre
los 26 y 60 años, sin demostrarse la anticipación genética. Los estudios de
RMN demostraron una atrofia limitada al cerebelo.
La ataxia espinocerebelosa tipo 27 (SCA27) es causada por una mutación en el gen que codifica para el factor 14 de crecimiento de fibroblastos
(del inglés Fibroblast Growth Factor-14, FGF14 ), el cual interviene en el
desarrollo y el funcionamiento del cerebro. Este gen se localiza en el brazo
largo del cromosoma 13 (13q33.1).
Fue descrita por van Swieten y colaboradores (2003), en una familia holandesa con temblor de inicio en la infancia, disquinesias orofaciales y ataxia
cerebelosa de lenta progresión. Existe dismetría sacádica, trastornos en los
movimientos de persecución ocular, nistagmo evocado por la mirada e
hipopalestesia. No se ha demostrado anticipación genética. La expectativa
de vida llega hasta los 80 años de edad.
Los trastornos del aprendizaje, el déficit cognitivo y la agresividad-depresión
en algunos de los pacientes se han relacionado con cambios en el desa rrollo y la
supervivencia de poblaciones neuronales en la corteza cerebral, la amígdala y
los ganglios basales. La RMN es normal o evidencia atrofia cerebelosa en
algunos de los pacientes. Existe neuropatía axonal periférica en los estudios
de conducción nerviosa.
Hay dos variantes alélicas conocidas, la de la familia holandesa descrita
por Van Swieten y colaboradores (2003) en la que encontraron una mutación
en este gen (fenilalanina por serina en la posición 145, F145S), la cual concurre
de conjunto con el cuadro clínico en el ratón Knockout Fgf14. Esta mutación le
confirió una pérdida de la estabilidad estructural de la proteína. La otra se
identificó en un paciente con retraso mental moderado e inicio temprano de la
enfermedad, caracterizada por la delección heterocigótica de la adenina ubicada en la posición 487 (487delA), en el exón 4 del gen FGF14, produciendo
truncamiento prematuro de la proteína y pérdida de un tercio de los residuos
aminoacídicos. Esta mutación no se identificó en sujetos controles.
Ataxia espinocerebelosa tipo 28 (SCA28) fue descrita por Cagnoli y colaboradores (2006), en una familia italiana con ataxia cerebelosa de inicio juvenil,
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lenta progresión y sin anticipación genética. Los síntomas iniciales son el desequilibrio a la estancia de pie, la incordinación de la marcha y el nistagmo evocado por la mirada. Después de largo tiempo de evolución aparecen la
oftalmoparesia, sácadas enlentecidas, ptosis palpebral e hiperreflexia
osteotendinosa.
La enfermedad es causada por una mutación sin sentido en el gen AFG3L2
que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 18 (18p11,22-q11,2) y
codifica para una metaloproteasa involucrada en el desarrollo axonal. La RMN
muestra atrofia cerebelosa. Los estudios de conducción nerviosa son normales, igual que la morfología y las enzimas oxidativas mitocondriales en la biopsia de músculo.
La ataxia espinocerebelosa tipo 29 (SCA 29) es también conocida como
“ataxia cerebelosa congénita no progresiva” debido a su inicio temprano y la
lenta evolución de los síntomas. Se caracteriza por un síndrome cerebeloso
ligero con nistagmo bilateral horizontal y la ocurrencia de vértigos en pacientes con edades más avanzadas. Los estudios de imagenología por RMN revelan una atrofia o aplasia del vermis cerebeloso y conservación del tallo
cerebral. Los estudios genómicos desarrollados por Dudding y colaboradores
(2004) en una familia caucasiana identificaron ligamiento al cromosoma 3p26,
en una región muy cercana al locus definido por la SCA15, por lo que algunos
autores la consideran como una variante de esta última. El gen asociado con
la enfermedad no se ha identificado aún.
La ataxia espinocerebelosa tipo 30 (SCA 30) se identificó en una familia
australiana por Storey y colaboradores (2009). Se caracteriza por un síndrome cerebeloso puro, asociado con signos piramidales. Su inicio es después de
la tercera década de la vida y su progresión es lenta. Los estudios de RMN
muestran una atrofia cerebelosa con preservación del tallo cerebral. El análisis del ligamiento ubicó al gen en el cromosoma 4 (4q34.3q35). Se considera
que el gen ODZ3 ubicado en esta región sea el más probable en provocarla.
La ataxia espinocerebelosa tipo 31 (SCA31) fue identificada en familias
japonesas y representa la tercera forma de ataxia dominante más común en
Japón, detrás de la SCA3 y la SCA6. Se caracteriza por un síndrome cerebeloso
moderadamente puro, con hipotonía y pérdida auditiva ligera, que puede o no
estar asociada con la ataxia. Los pacientes no presentan signos piramidales y
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desde el punto de vista oculomotor poseen nistagmo horizontal. La edad de
inicio es tardía, aproximadamente en la quinta década de vida. Los estudios
de RMN indican una atrofia cerebelosa.
La región candidata de la mutación fue primeramente identificada por
Nagaoka y colaboradores (2000) en el cromosoma 16q y posteriormente
refinada por Hirano y colaboradores (2004) en la región 16q22.1. En el
año 2005, Ishikawa y colaboradores reportaron que la enfermedad era
causada por una sustitución de un nucleótido 16 C-T en el gen PLEKH64
que codifica para la purotrofina 1; sin embargo, la presencia de dos individuos
afectados sin esta mutación condujo a una reconsideración del locus relacionado con la SCA31, a partir de lo cual Sato y colaboradores demostraron que
esta era causada por la inserción del pentanucleótido TGGAA ,en una región
intrónica de los genes BEAN (del inglés brain expressed, associated with
Nedd4) y TK2 (del inglés thymidine kinase 2), los que se localizan en cadenas opuestas y se transcriben en direcciones contrarias.
La ataxia espinocerebelosa tipo 32 (SCA32) fue identificada en familias
chinas por Jiang y colaboradores (2010). Se caracteriza por una edad de
inicio variable, generalmente anterior a los 40 años. La presentación clínica
está dada por ataxia cerebelosa, deterioro cognitivo y azoospermia en los
individuos del sexo masculino. Los estudios de RMN muestran una atrofia
cerebelosa. Los estudios moleculares demostraron un ligamiento de enfermedad a un locus en el cromosoma 7q32-q33.
Teniendo en cuenta la alta prevalencia de la SCA2 en Cuba, y por constituir la segunda forma molecular más frecuente a nivel internacional, se dedicará el capítulo 2 al estudio de las características epidemiológicas, clínicas,
fisiopatológicas y los principales pilares para el diagnóstico, así como la evolución, pronóstico y tratamiento de esta.
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En Cuba existen 197 familias con ataxias de carácter hereditario. Estas
agrupan a 753 enfermos y 7 173 descendientes con riesgo de enfermar; de
ellos, 666 pacientes presentan una ataxia espinocerebelosa autosómica dominante, 69 casos ataxia autosómica recesiva, y 18 con ataxia esporádica. De
los enfermos con ataxias autosómicas dominantes, 578 (86,78 %) se encuentran clasificados molecularmente como ataxia espinocerebelosa tipo 2 (SCA2)
se agrupan en 106 familias y dos casos esporádicos, con 5 448 descendientes
con riesgo.
La SCA2 representa 15 % de todas las ataxias a nivel internacional; sin
embargo, la frecuencia de presentación de esta en Cuba es la más alta reportada a nivel internacional. En la provincia de Holguín, un 96,4 % de los enfermos y el 95,7 % de las familias con ataxias autosómicas dominantes pertenecen a la forma molecular SCA2, por lo que se invoca un efecto fundador.
En 1978, Vallés reportó, en la región oriental de Cuba, una prevalencia de
41,3 enfermos por cada 100 000 habitantes, para todas las ataxias autosómicas
dominantes. En la década de los 80 Orozco y colaboradores (1989) reportaron una prevalencia de 41 enfermos por cada 100 000 habitantes. En 1998,
Velázquez y colaboradores realizaron un tercer estudio epidemiológico, (pu blicado en 2002), que abarcó la totalidad de los enfermos y descendientes con
riesgo de la provincia de Holguín; reportaron una prevalencia de 41,8 enfe rmos
por 100 000 habitantes (Fig. 2.1). La tasa más alta se encontró en el municipio de Báguanos, 141,66 por cada 100 000 habitantes. Estos estudios sugieren
que esta enfermedad mantiene un curso estable a lo largo de los años. En un
estudio más reciente, que se realizó en toda la isla, se demostró que las tasas de
prevalencias en Holguín se mantienen constantes. Este fenómeno se debe a la
existencia, dentro de la población sana no portadora, de individuos predispuestos a sufrir premutaciones y transmitir alelos mutados a su descendencia.
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Fig. 2.1. Tasa de prevalencia de las ataxias hereditarias en los diferentes municipios
de la provincia de Holguín. Existen mayores prevalencias en los municipios de
Báguanos, Cacocum y Holguín.
En la provincia de Holguín existen 5 132 descendientes en riesgo de enfermar, los que representan 94,19 % del total del país. De ellos, 2 060 son descendientes directos de los enfermos y 3 388 descendientes no directos, distribuidos entre las generaciones II y VIII. De los descendientes directos, 87,33 %
se concentró en la región oriental de Cuba y 67,18 % (1 384 casos) perteneció
a la provincia Holguín. Los municipios más afectados fueron Báguanos (242
casos) y Holguín (628 casos).
Fueron estudiados por técnicas moleculares 1 614 descendientes directos
de todo el país (78,34 %). En 479 de los casos se identificó la mutación SCA2,
de ellos 72,86 % (349 casos) perteneció a la provincia de Holguín.
Entre enfermos y descendientes, se estima que existen, en Cuba, 2 330 personas con la mutación SCA2; de estos, 1 697 son de la provincia de Holguín . Las
tasas de prevalencia estimadas son de 20 y 182,75 casos por cada 100 000 habitantes para Cuba y Holguín, respectivamente. Estas cifras demuestran que la
ataxia SCA2, presenta la más alta prevalencia a nivel mundial, no sol o en relación
con otras ataxias, sino también al compararse con otras neurodegeneraciones.
En el estudio realizado durante el período 1998-1999 se diagnosticaron 45
nuevos enfermos en la provincia de Holguín, para una incidencia general de
4,39 casos por cada 100 000 habitantes. Con la excepción de los municipios
de Gibara y Cueto, en todos los demás que existían enfermos, se detectaron
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casos nuevos. Las tasas más elevadas se encontraron en los municipios de
Holguín, Báguanos y Cacocúm. Sin embargo, en el estudio realizado entre los
años 2002 y 2003, se diagnosticaron 19 casos nuevos, es decir, 26 casos
menos que el estudio anterior. Los municipios de Antilla, “Urbano Noris”,
Báguanos, Holguín y Cacocum presentaron las tasas de incidencias más elevadas. En el período 2002-2003 fallecieron 15 casos de ataxias hereditarias,
todos del tipo SCA2 (tasa de mortalidad de 1,44 fallecidos por cada 100 000
habitantes).
El estudio molecular demostró que 44,19 % de los descendientes estudiados presentó expansiones patológicas de Citosina Adenina Guanina (CAG),
en al menos uno de los dos alelos. Se identificaron 1 249 alelos normales y
563 alelos patológicos. Los valores de los alelos normales oscilaron entre 13 y
31 unidades de CAG (22,62 ± 1,95); predominó el alelo de 22 CAG (70,69 %).
Los valores de los alelos patológicos oscilaron entre 32 y 79 unidades de
CAG (38,64 ± 3,67); predominó el alelo de 37 CAG (12,78 %).
La comparación de medias del número de CAG del alelo expandido no
demostró diferencias significativas (F = 1,0715; p = 0,3015); entre los dos
sexos de los enfermos (40,14 ± 4,32 unidades de CAG en el masculino, y
39,65 ± 3,65 unidades, en el femenino); tampoco demostró diferencias significativas (F = 0,2535; p = 0,6150) en relación con el sexo del progenitor (40,03 ± 4,83
CAG, en la transmisión paterna, y 39,79 ± 3,18 CAG en la materna).
En 102 parejas de padres e hijos, se estudió el cambio intergeneracional de
CAG del alelo patológico. En 82 casos (80,39 %) se produjo un cambio en el
número de CAG. La expansión de CAG predominó (89,02 %), mientras que
la contracción se presentó en 10,97 %.
La intensidad del cambio varió entre -6 y +38 unidades de CAG, con un
promedio de +2,12 CAG (Fig. 2.2). El tamaño de las contracciones osciló
entre -1 y -6 unidades de CAG (-3,22 ± 1,92), y el de la expansión entre 1 y
38 unidades de CAG (3,36 ± 4,68). El cambio que predominó fue de 1 unidad
de CAG con una frecuencia de 33,33 % en las contracciones, y 28,76 % en
las expansiones. De las grandes expansiones (7-38 CAG), 100 % se presentaron en transmisiones paternas. S e demostró un incremento significativo
(F = 8,3264; p = 0,0234) de la intensi dad de la expansión intergeneracional
de CAG en las transmisiones paternas (4,55 ± 6,17 CAG), en relación con las
maternas (2,08 ± 1,29 CAG).
En la actualidad, no se conocen con exactitud todos los mecanismos
fisiopatológicos que conllevan a las alteraciones propias de esta enfermedad.
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Fig. 2.2. Representación de la inestabilidad intergeneracional en 102 parejas de padres e
hijos. La intensidad del cambio varió entre -6 y +38 unidades de CAG.
Sin embargo, se han sugerido hipótesis que tratan de explicar la neurodegeneración en la ataxia espinocerebelosa tipo 2 (SCA2).
La SCA2 se produce por una mutación dinámica que se localiza en el
brazo largo del cromosoma 12 y se caracteriza por el incremento en el número de repeticiones del trinucleótido CAG en el primer exón del gen respectivo,
conocido como ATXN2. Como resultado de la traducción se forma la proteí na
ataxina-2 que contiene un dominio poliglutamínico debido a que el CAG codifica para el aminoácido glutamina. Esta proteína se expresa de manera ubicua y es eminentemente citoplasmática; se localiza en el complejo de Golgi,
retículo endoplasmático y mebrana citoplasmática. Una vez sintetizada de
forma expandida, la proteína ataxina-2 adquiere una conformación anormal,
por lo que es ubiquitinada, para luego ser degradada por el proteosoma celular
26 S; no obstante, se ha demostrado la disfunción de este mecanismo, lo que
produce la acumulación de la proteína mutada en la célula. De esta manera,
la ataxina-2 sufre un proceso de agregación, del que resulta la formación de
inclusiones, fundamentalmente, citoplasmáticas.
La acumulación de inclusiones de la proteína en la célula desencadena
una serie de efectos que conducen a la muerte celular y, por ende, a la
neurodegeneración asociada con esta enfermedad. Tales efectos pueden ser
la activación de vías apoptóticas, estrés oxidativo, alteraciones de la expresión génica, disregulación de mecanismos de neuroprotección, interferencia
con el transporte axonal, ruptura de estructuras subcelulares, como el complejo de Golgi, disfunción del proteosoma, alteraciones del metabolismo del
calcio y excitotoxicidad (Fig. 2.3). En su conjunto estas alteraciones
fisiopatológicas se traducen en diferentes manifestaciones fenotípicas, que se
inician desde estadios subclínicos. El estudio de estas alteraciones no siempre
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se puede evidenciar por medio de la evaluación clínica, de ahí la importancia
de los estudios electrofisiológicos para la caracterización de la enfermedad.
Las primeras alteraciones neurofisiológicas se detectan en cerebelo, tallo
cerebral y ganglios de la raíz dorsal, según los estudios de aprendizaje
visuomotor, electronistagmografía y polisomnografía, respectivamente; por su
importancia, se analizarán en los capítulos siguientes.
Fig. 2.3. Principales mecanismos fisiopatológicos que caracterizan a la SCA2, desde
el gen hasta la neurodegeneración.
El gen asociado con la SCA2 se identificó de manera independiente, en el
año 1996, por 3 laboratorios diferentes, en los Estados Unidos de Norteamérica,
Francia y Japón. Este ocupa una secuencia génica de 130 kb dentro del brazo
largo del cromosoma 12 (12q 23-24,1) y codifica para una proteína llamada
ataxina-2.
El gen está constituido por 25 exones, cuyas extensiones varían con un rango entre 37 y 890 pb. El tamaño de las regiones intrónicas varía entre 323 pb y
más de 15 kb. Mediante los estudios de Northern Blotting se detectó un
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ARNm de 4,5 kb como principal transcripto, el que posee un marco abierto de
lectura de 3 936 pb. De manera muy interesante se ha comprobado la presencia
de diversas variantes de empalme alternativo en el gen de la SCA2. En seres
humanos y ratones se han identificado variantes sin los exones 10, 12 y 24.
Se sugiere que los exones eliminados mediante el proceso de empalme
alternativo tienen una función reguladora que depende de las necesidades de
cada tejido en el que se expresa el gen.
En la secuencia que conforma el primer exón del gen de la SCA2 se
encuentra una región repetitiva del trinucleótido CAG; interrumpida, en dos
ocasiones, por el trinucleótido CAA. Esta región tiene una gran importancia
patológica, ya que en ella ocurre la mutación que provoca la enfermedad. La
alteración genética, clasificada como una mutación dinámica, consiste en la
expansión del número de repeticiones del trinucleótido CAG por encima de un
valor límite definido. En la mayoría de los sujetos normales (84 %) esta región
se compone de 22 tripletes (CAG) 8, CAA (CAG)4, CAA (CAG)8, aunque su
tamaño puede variar entre 13 y 31 repeticiones. Esta región no se encuentra
en secuencias homólogas de ratones. La presencia de 32 o más tripletes en
esta región provoca la aparición de la enfermedad, aunque no es hasta valores superiores a 37 unidades de CAG, que se expresa la penetrancia completa
del gen. El alelo de mayor expansión en pacientes cubanos es de 79 tripletes.
La expansión del trinucleótido CAG influye en 60 % de la variabilidad de
la edad de inicio de los pacientes con SCA2. De la variabilidad residual, 4 0 %
debe estar determinado por la influencia de varios factores genéticos,
epigenéticos y ambientales.
Entre los factores genéticos modificadores que influyen sobre la variabilidad, en la edad de inicio de los síntomas, están el tamaño del alelo no expandido
en el gen SCA2, así como los genes rai I y cacna I. Además, se encontró una
influencia significativa de una variante polimórfica del complejo mitocondrial
I sobre la edad de inicio de la SCA2.
Características físico-químicas
La ataxina-2 es una proteína citoplasmática de aproximadamente 140 kDa
y 1 312 residuos aminoacídicos. El punto isoeléctrico de este polipéptido es de
9,6, lo que la ubica como una proteína básica, a pesar de contar con una
región que comprende 46 aminoácidos ácidos, codificados por los axones 2 al
7. Esta región consiste en 2 dominios globulares denominados Lsm (del inglés
like Sm) y LsmAD (del inglés Lsm-Associated Domain) (Fig. 2.4). El primero adquiere una estructura tridimensional de tipo barril ß abierto y se sugiere
que participa en el procesamiento del ácido ribonucleico (ARN). El dominio
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LsmAD adopta una estructura en hélices y contiene señales para la ubicación de la proteína en la porción trans del Complejo del Golgi y su salida del
retículo endoplasmático.
Fig. 2.4. Representación esquemática de la estructura primaria de la ataxina-2 humana. Poli-Q: dominio poliglutamínico, Lsm: dominio semejante a sm. LsmAD: dominio
asociado con Lsm. PABC: dominio de unión con la PABP, A2D: dominio de ataxina-2.
Hacia su extremo C-terminal, la ataxina-2 posee un motivo PABC
[Polyadenine Binding Protein C-terminal Domain ; en español: dominio Cterminal de PABP [del inglés Poliadenilate (PoliA)-Binding Protein ] de
interacción con la proteína de unión con colas de poliadeninas en el ARNm.
Esta última proteína ejerce un papel fundamental en la traducción del ARNm
y regula la estabilidad de este.
La ataxina-2 consta de otro dominio con posible importancia funcional hacia
la región C-terminal de esta. Este es el caso del dominio A2D (del inglés Ataxin
2 Domain Protein), el que se asocia con el receptor de trompoyetina Mpl.
La ataxina-2 no tiene sitio de glicosilación, pero sí está fosforilada. Es probable que el sitio de fosforilación se localice en un motivo estructural com prendido
entre los aminoácidos 853-858, que por homología con un motivo presente en
la ataxina-1 puede interactuar con diversas moléculas reguladoras de la transcripción, el ciclo celular o estar involucradas con el proceso neurodegenerativo.
Patrones de expresión
La ataxina-2 es una proteína de expresión ubicua, razón por la cual su
síntesis no está restringida al sistema nervioso central. La caracterización de
la proteína homóloga con la ataxina-2 humana en ratones (las que conservan
91 % de identidad) arrojó que esta proteína además de expresarse en el cerebro, se encuentra en tejido cardíaco, riñones, músculos, pulmones y bazo.
En el cerebro humano, la ataxina-2 se localiza en el citoplasma apical de
neuronas piramidales en las capas III, V y VI del lóbulo frontal, pero no en la
sustancia blanca. Otras estructuras cerebrales donde se ha detectado la presencia de la ataxina-2 son las neuronas piramidales del hipocampo y las
granulares del giro dentado. En los ganglios basales solo se ha podido determinar la expresión de la proteína en las neuronas del g lobo pálido y el núcleo
amigdalino. A nivel del mesencéfalo y el bulbo raquídeo, la ataxina-2 se
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expresa en las grandes neuronas de la sustancia negra y el núcleo troclear. El
marcaje inmunohistoquímico de la ataxina-2 en los núcleos olivares y el
colículo superior fue moderado, lo que sugiere una baja expresión de esta
proteína en estas estructuras.
Las neuronas de Purkinje muestran los mayores niveles de expresión de la
ataxina-2, en el sistema nervioso central. En estas, la proteína se distribuye
por toda la célula, incluyendo las dendritas. El marcaje inmunohistoquímico de
estas neuronas indica que la ataxina-2 tiende a ubicarse perinuclearmente y
polarizarse hacia un extremo de estas.
La localización subcelular de la proteína parece ser muy variada. Diversos estudios han revelado su presencia en la fracción citosólica y la fracción
retículo endoplasmático/complejo de Golgi, así como a lo largo de la membrana citoplasmática. Estudios más recientes evidencian una asociación entre la
ataxina-2 y los polirribosomas, a través de los dominios Lsm/LsmAD y el
motivo de interacción PAM2.
Características funcionales
Aunque la estructura primaria y conformacional de la ataxina-2 permite predecir algunas propiedades funcionales, hasta este momento no se conoce la
función que esta realiza en las células. Sin embargo, se plantea que la misma
está involucrada en el metabolismo del ARN y el funcionamiento de las membranas citoplasmáticas.
Metabolismo del ácido ribonucleico
Las principales evidencias que sustentan esta función parten de estudios
de homología estructural y funcional con otras proteínas, como las proteínas
con dominios Lsm, las que participan en el procesamiento del ácido ribonucleico
(ARN) a diversos niveles. La proteína análoga con la ataxina-2 humana en
levaduras (Pbp1) regula la poliadenilación del ARNm y se une a una proteína
análoga a la PABP humana.
Recientemente se demostró una interacción entre la ataxina-2 humana
con la proteína A2BP1, la que posee un motivo estructural muy conservado
entre las proteínas de unión al ARN.
Por último, la identificación de la ataxina-2 en los gránulos de estrés de
mamíferos, sugiere su papel en la estabilidad y funcionalidad del ARNm, en
presencia de condiciones ambientales estresantes para las células.
Estudios realizados con el polipéptido homólogo con la ataxina-2 humana
en C. elegans indican que la función de esta proteína está más relacionada
con la traducción del ARNm que con su síntesis. Otros autores han sugerido
que la ataxina-2 forma parte de un complejo que participa en la traducción a
proteínas de algunos ARNm.
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Según lo que estas evidencias indican, la ataxina-2 parece estar relacionada funcionalmente con el procesamiento de los ARNm, ya sea mediante la
unión directa con estos o por medio de otras proteínas. Tales interacciones
podrían tener significación para la traducción de los ARNm en proteínas, así
como para garantizar su estabilidad y transporte.
Funcionamiento de las membranas citoplasmáticas
Entre las evidencias que apuntan hacia un posible papel de la ataxina-2 en
las membranas citoplasmáticas, está su interacción con las endofilinas A1 y
A3, las que participan en el proceso de endocitosis. Estudios previos realizados en Drosophila sugieren la participación de la ataxina-2, en el control de
la formación de filamentos de actina, probablemente regulando la traducción,
localización y estabilidad de los ARNm de las proteínas que participan de
manera directa en la polimerización de esta.
Efectos neurotóxicos de la ataxina-2 mutada
Al igual que muchas proteínas con expansiones poliglutamínicas, la ataxina2 mutada se agrega en forma de inclusiones. Como rasgo distintivo de esta
enfermedad, estas se localizan fundamentalmente a nivel del citoplasma. Las
inclusiones intranucleares ubiquitinadas solo se detectan en 1 a 2 % de las
neuronas pontinas de pacientes con SCA2, pero no en las células de Purkinje.
En un paciente afectado con SCA2 se reportaron inclusiones intranucleares
en las células gliales.
La acumulación de estas inclusiones en la célula desencadena diversos
efectos que conducen a la muerte celular y por ende a la neurodegeneración.
Entre los principales mecanismos neurotóxicos aparecen la activación de vías
apoptóticas, alteraciones de la expresión génica, disregulación de mecanismos de neuroprotección, interferencia con el transporte axonal, ruptura de
estructuras subcelulares como el complejo de Golgi, disfunción del proteosoma
y afectación de la excitotoxicidad.
Hace poco se reportó una interacción entre la ataxina-2 normal y mutada
con una proteína asociada con un fenotipo parkisoniano de herencia autosómica
recesiva. Esta proteína, denominada parkina, tiene función de ubiquitina-ligasa
y parece modular el efecto neurotóxico de la ataxina-2 mutada.
La caracterización bioquímica de la mayoría de las enfermedades aporta
informaciones objetivas para la identificación y caracterización de los mecanismos patogénicos.
Las enfermedades neurodegenerativas se caracterizan por una disfunción
de los mecanismos bioquímicos relacionados con la de neuroprotección, el
balance oxidativo y la homeostasis del sistema nervioso.
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Una de las principales características bioquímicas de la SCA2 es la disminución significativa de los niveles de cinc, cobre, hierro y magnesio en el
suero y el líquido cefalorraquídeo de los pacientes, así como el aumento de los
niveles de calcio.
Los bajos niveles de cinc se han relacionado con otras enfermedades
neurodegenerativas, como es el caso de las enfermedades de Parkinson y
Alzheimer, y la esclerosis múltiple.
Este oligoelemento reviste gran importancia para el mantenimiento de la
homeostasis y desempeña diversos papeles en el funcionamiento correcto del
sistema nervioso. Una de las funciones más conocidas es la modulación de la
neurotransmisión glutamatérgica. En tal sentido, se conoce que cuando estos
iones se unen a los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) impiden la
interacción de estos últimos con las moléculas de glutamato, lo que detiene las
señales de excitación nerviosa enviadas a las neuronas. Teniendo esto en
cuenta, la disminución de los niveles normales de cinc podría alterar la regulación de la neurotransmisión glutamatérgica, activando mecanismos que conducen a la excitotoxicidad. Otros autores asocian el cinc con los fenómenos
de plasticidad neuronal y los procesos de aprendizaje y memoria.
El cinc es un importante cofactor de numerosas enzimas. Unas de las de
mayor importancia en el proceso patológico de la SCA2 son las proteínas,
miembros de la familia de las endopeptidasas cinc dependientes, las que en
condiciones normales deben participar en la degradación de la proteína mutada,
pero su función se debe comprometer ante la deficiencia de cinc.
El hierro es otro cofactor esencial de muchas enzimas en el sistema nervioso central, como el caso de la tirosina hidroxilasa. Esta participa en la
síntesis de un neurotransmisor muy importante como la dopamina. De manera interesante, entre los sitios del sistema nervioso central que concentran
grandes cantidades de hierro aparecen dos estructuras sometidas al proceso
neurodegenerativo de la SCA2: la sustancia nigra y el locus coeruleus, lo
que puede influir en la reducción de los niveles normales de este oligoelemento
en el sistema nervioso central.
El cerebro es uno de los órganos del cuerpo humano con mayores concentraciones de cobre; este mineral participa en importantes procesos que permiten el correcto funcionamiento del sistema nervioso central. Tal es el caso
de la formación y compactación de las vainas de mielina que rodean los axones
de numerosas fibras nerviosas. Esto podría estar asociado con los signos
desmielinizantes que muestran los pacientes con SCA2.
La disminución de los niveles de cinc, hierro y cobre en el líquido
cefalorraquídeo y el suero de sujetos enfermos con SCA2 puede tener
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relación con la alteración genética que provoca la enfermedad. La ataxina-2
mutada y agregada en forma de inclusiones podría atrapar estos metales
divalentes, formando complejos de poca solubilidad y limitando su utilización
en los procesos fisiológicos donde estos se requieren.
Se refiere al conjunto de mecanismos destinados a prevenir o limitar los
daños al tejido cerebral provocados por diversos factores etiológicos. Entre
los principales mecanismos protectores del sistema nervioso central se incluyen los que están mediados por la eritropoyetina humana (EPO).
Esta molécula fue identificada en 1994, primero como un factor de crecimiento hematopoyético, su circulación es importante para el control de la
oxigenación de los tejidos, por medio de la regulación de la eritropoyesis.
Las acciones protectoras de la EPO en el sistema nervioso central se
basan en la activación de mecanismos antiapoptóticos, antioxidantes,
neurotróficos y angiogénicos. En los pacientes con SCA2 existe una disminución de los niveles de EPO en el líquido cefalorraquídeo, lo que sugiere una
disfunción de estos mecanismos neuroprotectores.
Las enfermedades neurodegenerativas se asocian, con frecuencia, a fenómenos relacionados con el estrés oxidativo y a la neurotoxicidad. Numerosas
evidencias indican que estos fenómenos pueden desempeñar un importante
papel en la muerte neuronal observada en regiones específicas del cerebro de
pacientes afectados por las enfermedades de Alzheimer, Parkinson, Corea de
Huntington y algunas ataxias hereditarias como la ataxia de Friedreich.
En los enfermos con SCA2 existe un incremento significativo en los niveles
de malonil-di-aldehído (MDA) y de glutatión reducido (GSH), en el suero y el
líquido cefalorraquídeo. Esto refleja un bajo nivel en la capacidad de defensa
de los sujetos ante los metabolitos tóxicos, lo que favorece la ocurrencia de
fenómenos asociados al estrés oxidativo.
El estudio de la actividad antioxidante endógena en sujetos enfermos de
SCA2 ha demostrado una disminución significativa en la actividad funcional
de las enzimas glutation S-transferasa (GST), superóxido-dismutasa (SOD) y
catalasa (CAT). Estas proteínas desempeñan un papel muy importante en la
actividad antioxidante de las células. La primera cataliza las reacciones de
neutralización de varias moléculas oxidadas, al mediar su interacción con las
moléculas de GSH. La SOD lleva a cabo la conversión catalítica del ión
superóxido (O 2-) en peróxido de hidrógeno (H 2O2), mientras que la CAT convierte esta última molécula tóxica en H 2O.
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En un reporte reciente se comprobó que los pacientes con SCA2 cubana
muestran, además, una reducción significativa en su capacidad antioxidante
no enzimática. Estos resultados fundamentan la aplicación de terapias
antioxidantes para la modulación y tratamiento de la SCA2, así como la promoción de hábitos sanos en estos pacientes y los portadores asintomáticos.
Hasta el momento, no se ha estudiado con profundidad la posible contribución del sistema inmunológico al fenotipo clínico de la SCA2. Recientemente,
se ha identificado la prevalencia de anticuerpos antigliadina en el suero de
varios sujetos enfermos, aunque su efecto sobre el síndrome clínico merece
ser aclarado.
El principal marcador neuropatológico de la SCA2 es la atrofia olivopontocerebelosa temprana, que se acompaña con degeneración de las vías
somatosensoriales, el tálamo, la sustancia nigra, el puente, el lóbulo frontal, la
médula oblonga, los nervios craneales, y los cuernos anteriores de la médula
espinal, así como una palidez de la sustancia nigra del mesencéfalo, donde se
ha reportado una pérdida superior a 70 % de las neuronas. Desde el punto de
vista neuropatológico, los hallazgos indican que la SCA2 representa la forma
más grave de las ataxias hereditarias.
El examen macroscópico de autops ias muestra una significativa atrofia
del cerebelo, con reducción de su peso. Los análisis microscópicos muestran una pérdida temprana y significativa de las neuronas de Purkinje a lo
largo de ambos hemisferios y el vermis, pero fundamentalmente en la corteza del paleo y neocerebelo. Se aprecia también una disminución del árbol
dendrítico, especialmente en las ramas d istales, así como formaciones en
forma de torpedo y pobre densidad en las fibras de los pedúnculos cerebelosos
medios e inferiores.
En estadios más avanzados de la enfermedad, se produce la disminución
de las neuronas de la capa granulosa en la corteza del cerebelo y del núcleo
dentado. En un reporte reciente se comprobó que el proceso degenerativo se
extiende también de forma pronunciada al flóculo cerebeloso.
En el tallo cerebral, se identificó la disminución del volumen y del peso. Se
observó además la pérdida de fibras pontinas del pedúnculo cerebeloso medio, y una marcada disminución de las neuronas de la oliva inferior. El proceso
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degenerativo del tallo cerebral en pacientes con SCA2 también se caracteriza por la reducción de las fibras olivocerebelosas, las neuronas pontinas y los
núcleos precerebelares del tallo. La neurodegeneración afecta además, el
locus coeruleus, las motoneuronas de núcleos craneales y las cervicales.
Otro hallazgo anatomopatológico de gran relevancia es la degeneración
de núcleos talámicos. Entre estos sobresalen el núcleo ventral anterior, ventral lateral, ventral lateral posterior y ventral medial posterior, así como el
núcleo reticular y el cuerpo geniculado pos terior.
La médula espinal muestra una desmielinización severa de los cordones
posteriores y moderada en los haces espinocerebelosos dorsales. Además, se
observa una disminución de las motoneuronas del asta anterior y de las columnas de Clarke, así como desmielinización parcial de las raíces anteriores y
posteriores y de las fibras intraganglionares. De igual manera se identificó
una disminución moderada de las neuronas sensitivas a nivel de las columnas
dorsales, más pronunciada en los núcleos de Goll que en los de Burdach.
Para el diagnóstico positivo de la SCA2 se deben precisar los antecedentes familiares, con el objetivo de conocer si existen otros miembros afectados
y de esta manera confeccionar el árbol genealógico. Este permitirá identificar
la presencia de enfermos en todas las generaciones, lo que es típico del patrón de herencia autosómico dominante. Es preciso definir la edad de inicio de
los enfermos, teniendo en cuenta que para esta afección se estima una edad
promedio en la tercera década de la vida. Existen pacientes en los que no se
pueden definir antecedentes familiares de la enfermedad, lo que pudiera estar
en relación con mutaciones de novo y falsa paternidad, entre otras.
El síntoma inicial más frecuente es la dificultad para la marcha en 94,28 %
de los enfermos, mientras que en 5,72 % es la del habla y la incoordinación de
los movimientos alternativos de los miembros superiores.
Las manifestaciones clínicas más frecuentes son la ataxia de la marcha,
disartria cerebelosa, dismetría, adiadococinesia, trastornos de los reflejos
osteotendinosos dados por hiporreflexia o arreflexia de las cuatro extremida des
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y movimientos oculares sacádicos enlentecidos. Las alteraciones de la expresión facial se caracterizan por pérdida de la grasa periorbitaria, exageración de la
hendidura palpebral, atrofia de los músculos faciales y pronunciamiento de
los relieves óseos. Estas alteraciones muestran una facie carac terística, conocida como facie de asombro. Otra manifestación clínica frecuente son las
contracturas musculares dolorosas de las extremidades inferiores.
Las manifestaciones clínicas menos frecuentes son los trastornos de la sensibilidad profunda, la disfagia intermitente, fundamentalmente para los líquidos,
fasciculaciones de las extremidades y la cara, y el temblor postural de miembros o cabeza. Otros pacientes muestran manifestaciones de tipo parkinsonianas.
En los pacientes de estadios avanzados existen síntomas de tipo disautonómicos
caracterizados por alteraciones vasomotoras, de la regu lación de apetito y del
peso corporal. También, las alteraciones cognitivas dadas por alteraciones
frontoejecutivas, de la atención, memoria y concentración se evidencian en
más de 80 % de los enfermos. Los trastornos del sueño más frecuentes son
los del movimiento, como síndrome de piernas inquietas, contracturas musculares dolorosas y movimientos periódicos de las extremidades. Hacia los estadios finales, la queja más frecuente es el insomnio.
El diagnóstico de certeza se obtiene mediante los estudios moleculares
que permiten identificar y cuantificar el tamaño de la expansión poliglutamínica.
La identificación de la mutación se realiza por medio de electroforesis horizontal en geles de poliacrilamida, en los que se aplica la muestra del ácido
desoxirribonucleico (ADN), aislado de la sangre periférica, previamente amplificada mediante técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), y
se compara su movilidad electroforética con muestras patrones de ADN expandidos. Los tamaños de la expansión se determinan por electroforesis en
gel de poliacrilamida polimerizables por luz ultravioleta (UV) en un secuenciador
automático de genes. Los sujetos portadores de la mutación poseen tamaños
de la expansión que oscilan entre 32 y 79 repeticiones.
Otros estudios que también se utilizan son la resonancia magnética nuclear,
que evidencia la atrofia de estructuras como cerebelo y tallo cerebral (Fig. 2.5).
Los estudios neuroquímicos muestran una disminución de la actividad específica de la GST y un incremento de los niveles de MDA y de GSH, en
suero y en líquido cefalorraquídeo. Estos resultados indican un bajo nivel de la
capacidad de defensa ante el nivel tóxico y oxidativo. También se puede detectar una disminución significativa de los niveles de cobre, hierro y cinc en el
suero y líquido cefalorraquídeo (LCR). Los estudios neurofisiológicos son muy
importantes y permiten conocer la extensión del proceso degenerativo; entre
estos, los de mayor importancia son los de conducción nerviosa periférica, la
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Fig. 2.5. RMN de un paciente con SCA2 (edad 40 años; tiempo de evolución, 8 años;
CAG, 39 unidades; SARA score, 19 (A); y un sujeto control [edad 40 años (B)]. Observe
la severa atrofia del cerebelo y el tallo cerebral en el paciente.
electronistagmografía (ENG) y la polisomnografía. Los estudios de conducción
evidencian una neuropatía periférica sensitiva de tipo axonal. La ENG muestra
una significativa disminución de la velocidad sacádica en más de 98 % de los
enfermos. Los estudios de sueño permiten identificar la presencia de movimientos periódicos de las extremidades y una importante reducción del sueño
REM. Las principales alteraciones de estos estudios aparecen descritos en
los capítulos siguientes, dada la importancia de ellos en el diagnóstico de esta
enfermedad.
Se debe establecer con el resto de las afecciones que forman el grupo de
las llamadas enfermedades por expansiones poliglutamínicas:
1. Ataxia espinocerebelosa tipo 1 (SCA1).
2. Ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3).
3. Ataxia espinocerebelosa tipo 6 (SCA6).
4. Ataxia espinocerebelosa tipo 7 (SCA7).
5. Ataxia espinocerebelosa tipo 17 (SCA17).
6. Corea de Huntington.
El curso de la SCA2 es inexorablemente progresivo hasta la invalidez total
y el fallecimiento. La evolución y el pronóstico son variables y dependen de la
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edad de inicio de la enfermedad. En los estadios iniciales, los pacientes presentan trastornos ligeros de la marcha, pueden desempeñar, de forma independiente, las actividades básicas e instrumentadas de la vida diaria. Con el
transcurso del tiempo, la enfermedad progresa y los pacientes necesitan de
apoyo externo para caminar. Comienzan a utilizar bastones o andadores. En
esta etapa, tienen dependencia parcial de otras personas para la ejecución de
algunas de las actividades básicas de la vida diaria. Posteriormente, no logran
trasladarse, son dependientes para realizar todas las actividades de la vida
diaria y están confinados en una cama o silla de ruedas.
En los pacientes donde la enfermedad se inicia antes de los 15 años de edad,
esta dura aproximadamente 11 años, mientras que en los que debutan después
de los 15 años puede superar los 20 años y, en casos aislados, ha durado hasta
de 40 años. Los estadios finales de la enfermedad son muy dramáticos debido
a que se afecta, notablemente, la deglución, la fonación, el sueño y las funciones autonómicas. Muchos enfermos fallecen por cuadros de broncoaspiración
y sepsis respiratorias u otras enfermedad es intercurrentes en un estado de
delgadez e inmunodepresión importante.
Hasta este momento, no se cuenta con un tratamiento efectivo que detenga o bloquee la degeneración de la SCA2, aunque se están realizando numerosos esfuerzos encaminados a la identificación de blancos terapéuticos y las
consiguientes estrategias de intervención. Sin embargo, se conoce que 60 %
de la variabilidad de la edad de inicio y de la expresión clínica de la SCA2
depende de la mutación; el resto, 40 %, se relaciona posiblemente con factores modificadores que aceleran la progresión de la enfermedad, como el daño
oxidativo, el deterioro de los mecanismos neuroprotectores, déficit de
oligoelementos, etc. Unido a la anterior se ha identificado la presencia de
otras manifestaciones de la enfermedad que se pueden atenuar o modificar
con estrategias medicamentosas, como la neuropatía periférica, la presencia
de movimientos periódicos de las extremidades (MPE) y las contracturas
musculares dolorosas. Por tanto, los ensayos clínicos en la SCA2 se encaminan a mantener los pilares siguientes:
1. Rehabilitación física y cognitiva.
2. Suplementación con sulfato de cinc.
3. Antioxidantes.
4. Neuroprotectores.
5. Agonistas dopaminérgicos para contrarrestar los MPE.
6. Megadosis de vitaminoterapia.
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Está demostrado que la rehabilitación constituye la única alternativa de
tratamiento para los pacientes con afecciones neurodegenerativas, como la
SCA2. En los enfermos va dirigida a mejorar dos aspectos básicos:
1. Las manifestaciones clínicas del síndrome cerebeloso.
2. Las funciones cognitivas.
Para evaluar el efecto de la rehabilitación neurológica sobre estos dos
aspectos se investigaron 200 enfermos cubanos, durante tres meses, con diagnóstico clínico y molecular de SCA2. Todos se evaluaron en dos ocasiones,
antes del tratamiento o estudio basal y a los tres meses. Se demostró que 68 %
de estos mejoraron algún parámetro clínico relacionado con la enfermedad.
La escala para la estimación de la ataxia (SARA; en inglés, Scale for the
Assessment and Rating of Ataxia ) evidenció que al final del tratamiento se
logra una mejoría significativa de la coordinación, el equilibrio y la marcha.
Los estudios estabilométricos demostraron una significativa reducción del
índice de Romberg (área), después de tres meses de rehabilitación, en comparación con el estudio basal, lo que sugiere una mejoría de la estabilidad
postural y la coordinación (Fig. 2.6).
Fig. 2.6. Comparación de medias del índice de Romberg (área) antes del tratamiento
(basal) y a los tres meses posterior a este. Se observa la disminución significativa al
finalizar la rehabilitación (p = 0,001).
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Las alteraciones cognitivas están presentes en más de 90 % de los pacientes. La rehabilitación de esas funciones mejora, significativamente, la aten ción,
concentración, memoria y las funciones ejecutivas. Para la evaluación se utilizó
la latencia de los movimientos sacádicos. Esta variable disminuyó de manera
significativa, en relación con el estudio basal, luego de tres meses de tratamiento (Fig. 2.7). Este hallazgo traduce dos resultados significativos, uno es la
mejoría de la cronometría sacádica, función regulada por el cerebelo; el otro
es la recuperación parcial de la capacidad de reacción del enfermo ante el
estímulo presentado, evento cognoscitivo regulado por estructuras corticales.
Fig. 2.7. Comparación de medias para la variable latencia sacádica antes del tratamiento (basal) y tres meses posteriores a este. Se observa la disminución significativa al finalizar la rehabilitación (p = 0,023).
Otra de las estrategias de tratamiento se dirige a potencializar el efecto de
la rehabilitación mediante la suplementación de cinc, el cual se encuentra
disminuido en suero y el LCR en los pacientes con SCA2. Este oligoelemento
desempeña importantes funciones neuromoduladoras a nivel del cerebelo. En
varios estudios de marcaje para la localización del cinc en la corteza cerebelosa
se ha encontrado su presencia, predominando en la capa de células granulosas,
a nivel de la sinapsis que se forma en los glomérulos. El cinc -T5 está comprometido en el transporte de cinc en las células granulosas y el cinc-T6 y T7
facilitan el movimiento del cinc dentro del aparato de Golgi.
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En el cerebelo de los ratones, existen grandes niveles de los transportadores de cinc (cinc-T1, T3, T4 y T6), fundamentalmente en las células gliales de
Bergman, las que se localizan en la capa de células de Purkinje. Esto sugiere
que estas células pueden desempeñar un papel importante en la homeostasis
cerebelosa del cinc.
Por otra parte, participa en los procesos cognitivos del ser humano y también modula la actividad específica de los canales iónicos quimiosensibles.
Estudios recientes indican que estos canales son inhibidos por bajos niveles
de cinc, pero su actividad se restablece ante altas concentraciones de este
oligoelemento; estos canales son importantes en procesos fisiológicos, como
el aprendizaje y la memoria. La presencia de canales quimiosensibles en el
cerebelo sugieren que bajo condiciones de pH ácido, como la hipercapnia, las
neuronas cerebelosas pueden volverse más excitables y activarse los mecanismos de excitotocicidad, los que pueden controlarse por la liberación de
cinc bajo estas condiciones.
En un ensayo clínico fase II realizado en pacientes cubanos con SCA2,
tratados con sulfato de cinc, se demostró la mejoría de la estabilidad postural,
la adiadococinesia, el daño oxidativo a lípidos y la latencia de los movimientos
sacádicos, como resultado del incremento significativo de los niveles de cinc
en el suero y LCR.
Otra de las manifestaciones sintomáticas en esta enfermedad son los trastornos del movimiento durante el sueño que incluyen el síndrome de piernas
inquietas y los movimientos periódicos de las extremidades debido a una
disfunción de la transmisión dopaminérgica. Por tanto, se han utilizado agonistas
dopaminérgicos para mejorar estas alteraciones.
Existen otras estrategias terapéuticas muy prometedoras, pero dada su
complejidad se necesita de mayor tiempo para la aplicación directa en los
seres humanos. Tal es el caso de la terapia génica y celular, así como el
bloqueo de la agregación de proteínas mutadas.
Sin lugar a dudas, la mejor solución terapéutica para la SCA2 es la sustitución del gen defectuoso o su transcripto (ARNm), mediante terapia génica.
Los resultados obtenidos en ensayos preclínicos con terapia de ARN- interferente
en SCA1 y SCA3 han identificado una mejoría. Sin embargo, su aplicación en
seres humanos se retardará hasta que sean evaluadas las pruebas de toxicidad apropiadas. El desarrollo de terapia con células madres en SCA2 tiene
como principal obstáculo la extensión sistémica de la neurodegeneración. El
bloqueo de la agregación poliglutamínica consiste en el empleo de fármacos
inhibidores de la formación de inclusiones citoplasmáticas de ataxina-2, cuyo
propósito es evitar el desencadenamiento de las cascadas patogénicas que
conducen a la muerte neuronal y la degeneración.
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El programa para el diagnóstico predictivo de la ataxia espinocerebelosa
tipo 2, que se ofrece en el Centro para la Investigación y Rehabilitación de las
Ataxias Hereditarias (CIRAH), es una experiencia única de su tipo en Cuba
y en el resto del mundo. Se le brinda a personas y parejas con riesgo, desde
febrero del año 2001. Su objetivo fundamental es el de informar a las personas con riesgo, la posibilidad de padecer o no la enfermedad y el diagnóstico
precoz de esta en las primeras semanas de embarazo.
Beneficios
Con este programa se espera:
1. Diagnosticar precozmente la SCA2, en las primeras semanas del embarazo.
2. Disminuir la aparición de nuevos casos con SCA2 cada año.
3. Elevar la calidad de vida de las familias afectadas a nivel nacional.
4. Disminuir los costos de la atención médica y social en esta enfermedad.
El diagnóstico presintomático permite conocer el status genético de una
persona con riesgo de enfermar. Este se realiza a:
1. Los mayores de 18 años de edad que sean asintomáticos y tengan 50 %
de riesgo a priori, siendo su progenitor un enfermo (o aún asintomático),
en el caso de que este así lo apruebe.
2. Los hijos de un progenitor fallecido sin estudios moleculares, pero descendiente de una familia con diagnóstico molecular de la SCA2.
Este programa permite disminuir la ansiedad propia del desconocimiento,
mejorar la preparación para enfrentar la enfermedad y determinar el riesgo
de sus descendientes. En la experiencia cubana no se han presentado reacciones psicológicas severas.
El Diagnóstico prenatal (DPN) consiste en la realización de un conjunto
de procedimientos y técnicas que tienen por objetivo evaluar si un determinado feto es portador de la mutación SCA2. Este ofrece a las parejas la oportunidad de tomar decisiones sobre su descendencia. Se realiza a las parejas que
asisten de mutuo acuerdo, y en las que se cumpla lo siguiente:
1. Que uno de los miembros de la pareja sea enfermo de ataxia SCA2,
demostrado por estudios moleculares.
2. Que uno de los miembros sea un presintomático de SCA2, demostrado
por el estudio molecular.
En el Centro de Ataxias se han inscripto 943 descendientes con riesgo,
procedentes de todo el país. Se han concluido 645 casos, de estos 475 negativos
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y 170 positivos. El diagnóstico prenatal se ha solicitado por más de 200 parejas;
han tenido criterios de inclusión en el programa, 48, de estos 27 negativos y
21 positivos.
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La cuantificación de los signos clínicos que se relacionan con los trastornos de la coordinación, la estabilidad postural y los reflejos osteotendinosos,
permiten desarrollar patrones para la evaluación periódica, establecer clasificaciones clínicas, realizar estudios comparativos entre diferentes afecciones
y evaluar la efectividad de las terapias.
La coordinación (taxia) se define como la combinación de contracciones
de los músculos agonistas, antagonistas y sinérgicos, con el objetivo de lograr
movimientos voluntarios armónicos, coordinados y mesurados. Para la coordinación es necesaria la integración de las funciones motoras y sensoriales.
Para la ejecución de cualquier movimiento, especialmente los que
involucran varios grupos musculares, es necesario que los agonistas, antagonistas, sinergistas y fijadores funcionen armónicamente. Los agonistas se
contraen para ejecutar el movimiento, los antagonistas se relajan o modifican
su tono para facilitar este, los sinergistas refuerzan el movimiento; mientras
que los fijadores evitan los desplazamientos y mantienen la postura apropiada
de las extremidades. Los músculos individuales que participan en un movimiento se asocian de manera armónica con contracciones sucesivas y sincrónicas para regular su control. En el complejo mecanismo de la coordinación
intervienen:
1. El cerebelo.
2. Los sistemas piramidal y extrapiramidal.
3. Las vías de la sensibilidad propioceptiva consciente e inconsciente.
4. El laberinto y las vías vestibulares.
5. La visión.
6. Las múltiples y complejas conexiones nerviosas entre estos centros.
El cerebelo es esencial para la sinergia y se considera el centro de la coordinación. Tiene tres características importantes para garantizar esta función:
1. Recibe información relacionada con el movimiento. Esta proviene de las
regiones del cerebro que se encargan de su programación y ejecución, es
la llamada retroalimentación interna o descarga corolaria .
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2. Durante la ejecución motora, el cerebelo recibe información sobre las
características de estos actos por medio de los haces espinocerebelosos.
Esta se denomina reaferencia o retroalimentación externa.
3. El cerebelo proyecta a los sistemas motores que descienden desde el
cerebro.
Este órgano recibe información procedente de todas las estructuras del sistema del equilibrio. También almacena los programas reflejos y motores necesarios, para el mantenimiento del equilibrio que necesita de un aprendizaje.
Toda la información que va almacenando, junto con la nueva que recibe, la
utiliza para sus funciones de comparador. Por esta razón, el cerebelo se considera como el órgano que jerarquiza los circuitos biocibernéticos del equilibrio, y ejerce su función sobre la actividad refleja y voluntaria.
Para el estudio de las afecciones del sistema nervioso existen varias técnicas que permiten cuantificar la función sensorial y motora. Sin embargo, las
pruebas para evaluar la ataxia no son comunes. Las técnicas automatizadas
de neurología cuantitativa tienen sus aplicaciones en:
1. Evaluación terapéutica.
2. Formulación de escalas clínicas objetivas.
3. Evaluación de la rehabilitación.
4. Descripción de etapas evolutivas.
5. Desarrollo de modelos pronósticos.
6. Correlación clínico-cuantitativa con variables moleculares.
La ataxia de la marcha es un marcador clínico del proceso degenerativo
del cerebelo y sus vías. Los cambios en la intensidad de la ataxia ocurren
cada dos años, aunque algunos pacientes empeoran más rápido. Sin embargo,
su evaluación neurofisiológica es compleja y difícil de obtener. Otro signo
cardinal de la enfermedad es la adiadococinesia, por lo que su evaluación
cuantitativa da una medida del grado de disfunción cerebelosa.
La diadococinesia es la facultad de ejecutar movimientos alternativos rápidos que dependen del correcto funcionamiento de la inervación recíproca
de los músculos agonistas y antagonistas. Sus alteraciones provocan la pérdida de la capacidad para detener un acto motor y, de inmediato, continuar con
otro movimiento diametralmente opuesto al anterior. El paciente cerebeloso
carece de la facultad de efectuar movimientos rápidos y rítmicos, alternativos, como la pronación y la supinación.
Este signo clínico está presente en casi todos los casos de ataxia
espinocerebelosa tipo 2 (SCA2) cubana, aun desde los estadios más precoces; sin embargo, las manifestaciones iniciales que los pacientes informan
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son los trastornos de la marcha y del lenguaje, lo cual se debe a que esas
funciones se ejecutan en las actividades de la vida diaria y en el desempeño
social del individuo. No sucede lo mismo con la adiadococinesia; para demostrarla es necesario realizar una maniobra específica.
La evaluación cuantitativa de la diadococinesia permite examinar la coordinación motora de los miembros superiores, para lo cual se utiliza un
sistema computarizado al que se le acopla un par de guantes diseñados,
adaptables al tamaño de las manos del sujeto y con interruptores en el dorso
y la palma. Se obtiene un grupo de variables a partir del análisis matemático
del registro gráfico. La utilidad de esta técnica se resume en tres aspectos
fundamentales:
1. Evaluación de la rehabilitación físico-motora.
2. Clasificación de la severidad de la ataxia.
3. Seguimiento evolutivo de los enfermos.
El estudio cuantitativo de la adiadococinesia demuestra la pérdida de la
sincronización de los movimientos alternativos en los enfermos de ataxia
espinocerebelosa tipo 2 (SCA2). Los movimientos son complejos, rígidos y
mecánicos; su descomposición se caracteriza por la incapacidad de sintetizar
e integrar los componentes individuales de ellos.
Estos trastornos se incrementan, cuando se le indica al sujeto que cierre
los ojos. Para lograr una coordinación dinámica normal se necesita la participación de al menos dos de los sistemas relacionados con la coordinación; por
ese motivo en el enfermo de SCA2, que ya tiene una de las vías alteradas, la
cerebelosa, al cerrar los ojos se le suprime la visión y, por tanto, no puede
realizar la corrección parcial de los movimientos. La conservación de la integridad anatomofuncinonal de la vía visual atenúa la ataxia durante la realización de los actos motores.
Existe un grupo de factores que contribuye en la variabilidad de los resultados de los métodos cuantitativos, como manualidad, edad, sexo, nivel de
aprendizaje y motivación.
En la SCA2 cubana, se demostró la utilidad de esta técnica en la evaluación del efecto beneficioso de la rehabilitación físico-motora (Fig. 3.1). Por
tanto, la rehabilitación sistemática de la coordinación en la SCA2 contribuye a
mejorar la ataxia, posiblemente, por un entrenamiento del sistema
neuromuscular y la plasticidad neuronal.
Existe una correlación significativa entre la cantidad de repeticiones del triplete
CAG y la adiadococinesia. Estos trastornos son más severos en los enfermos
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Fig. 3.1. Distribución del porcentaje de pacientes, antes y después de la rehabilitación, según intervalos de la variable integral de la diadococinesia.
con grandes expansiones poliglutamínicas (Fig. 3.2). Sin embargo, para expansiones pequeñas, predomina una gran variabilidad de la diadococinesia, lo
que pude relacionarse con la existencia de otros factores genéticos y ambientales que interactúan con el gen SCA2, potencializando su efecto.
Fig. 3.2. Correlación entre el tamaño de la expansión poliglutamínica y la transformación logarítmica de la variable integral.
El equilibrio es una actividad refleja que permite mantener una correcta
postura corporal con respecto a la gravedad y al medio inercial, tanto en
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reposo como en movimiento, lo que significa que cuando se percibe el entorno
se tiene la impresión de que es estable.
Esta capacidad la adquiere el ser humano de forma natural mediante un
aprendizaje. Por medio de este proceso se forman patrones, modelos y mecanismos de reajustes fisiológicos de la actividad muscular. Para mantener el
equilibrio intervienen múltiples estructuras que se localizan en diferentes partes
del sistema nervioso, como cerebro, tallo cerebral, cerebelo , sistemas vestibular,
visual, propioceptivo, cinestésico y táctil, vías de interconexión entre estos y el
sistema musculoesquelético.
Estos elementos anatómicos funcionan como un todo armónico, mediante
una intrincada red de circuitos, que realizan las funciones de orientación
temporoespacial y regulación del equilibrio, tanto estático como dinámico.
La postura es la posición relativa de las diferentes partes del cuerpo con
respecto a sí mismas y al medio circundante. Para mantener el control postural,
se necesita que la actividad muscular se oponga a la fuerza de gravedad, la
que tiende a flexionar las articulaciones.
Esta actividad muscular se denomina tono postural. Se mantiene por la
acción tónica de los músculos esqueléticos. En el ser humano los músculos
posturales están representados, fundamentalmente, por los extensores de las
extremidades inferiores, los del cuello y la espalda. Su frecuencia de contrac ción se regula al nivel espinal y parcialmente por los niveles superiores.
En el control central de la postura intervienen tres sistemas sensoriales que se
integran en el tallo cerebral y el cerebelo: visual, vestibular y exteropropioceptivo.
La información aferente que viaja por estos permite ajustar los programas motores para mantener una postura erguida apropiada.
Cuando existe un defecto en la regulación de los sistemas posturales, las
vías aferentes envían información a las estructuras del tallo y del cerebelo.
De esta manera se regulan las eferencias motoras, para que se logre una
mejor orientación temporoespacial.
El estudio de la estabilidad postural se realiza por medio de la estabilometría.
Esta consiste en una plataforma equipada con transductores mecánicos y
electrónicos, capaces de registrar cualquier desplazamiento de la proyección
del centro de gravedad. Se acopla a una computadora que dispone de un
software para el registro de las señales y otro para la edición y su análisis
(Fig. 3.3). Las variables utilizadas para el análisis y la evaluación del control
postural se agrupan de la manera siguiente:
Estatoquinesiograma. Reproduce el trazado de las oscilaciones sobre la
plataforma, a partir de los movimientos del centro de presión; perm ite
calcular el área subtendida y el camino recorrido por los movimientos.
Estabilograma. Permite conocer los movimientos del centro de presión en
dos ejes (lateral y anteroposterior) y calcular la velocidad de estos .
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Fig. 3.3. Sistema de estabilometría para el estudio de la estabilidad postural.
Índice de Romberg. Se calcula para el área y el “camino”, a partir de la
relación que se establece para cada uno de estos parámetros, con los
ojos abiertos y cerrados.
En los pacientes con ataxia se presentan importantes alteraciones de la
estabilidad postural. Dentro de estas, las más evidentes son el incremento en
la cantidad de oscilaciones y en la frecuencia de estas. De igual manera, se
incrementa el área subtendida, la velocidad de las oscilaciones y el índice de
Romberg (Fig. 3.4). Estas alteraciones se incrementan con los ojos cerrados,
al igual que las de la diadococinesia.
Los trastornos de la estabilidad postural en los enfermos de SCA2 tienen un
origen mixto. Se deben a los cambios anormales del sistema exteropropioceptivo
y a la degeneración del cerebelo. Las alteraciones exteropropioceptivas se producen por un daño del ganglio de la raíz dorsal y de los cordones posteriores de
la médula espinal.
El cerebelo desempeña una función importante en el aprendizaje motor.
Por este motivo, a los pacientes con ataxias hereditarias se les dificulta realizar los cambios adaptativos del control postural.
Fay Horak (citado por Subramony, 1995) estudió la adaptación del control
postural en pacientes con lesiones del lóbulo cerebeloso anterior, al igual que
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en los experimentos de Nashner (citado por Wadia y Seami, 1971), donde los
individuos se mantenían de pie sobre una plataforma que podía ser desplazada de repente hacia atrás. Ese desplazamiento se realizó en dos condiciones:
en una primera serie, las pruebas se ejecutaron a diferentes distancias de
forma impredecible, mientras que en la segunda los movimientos tenían la
misma amplitud en todas las pruebas. Durante los primeros 75 ms del estímulo,
Fig. 3.4. Índice de Romberg. Se incrementan los valores promedios en los enfermos,
en relación con los controles.
antes de que pudiera existir una retroacción sensitivo-motora del fenómeno, se
tomaron registros del momento de torsión y electromiogramas integrados.
Ninguno de los pacientes ni los controles pudo graduar sus respuestas en las
pruebas de desplazamiento aleatorio; sin embargo, cuando la plataforma se
desplazó a una misma distancia en pruebas sucesivas, las personas normales
aprendían de forma sistemática a graduar sus respuestas de manera apropiada, mientras que los pacientes con lesiones cerebelosas no lo conseguían.
En los enfermos de SCA2, los trastornos de la estabilidad postural no
dependen de la duración de la enfermedad, pero sí del tamaño de la expansión
poliglutamínica en el alelo expandido, lo que convierte a esta variable en un
importante marcador fenotípico (Tabla 3.1).
En resumen, la estabilidad postural se altera en los enfermos con SCA2
debido al efecto degenerativo que la ataxina-2 produce so bre el sistema
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exteropropioceptivo y el cerebelo. Por otra parte, el análisis de estas alteraciones por medio de técnicas cuantitativas ofrece una oportunidad para el estudio
de la fisiopatología de la enfermedad; por tanto, estas variables son marcadores
fenotípicos que se pueden utilizar para evaluar el efecto de tera pias que modulen el estado funcional del sistema nervioso central, específicamente, el sistema postural, que de conjunto con las alteraciones de la coordinación forman
parte de las manifestaciones fenotípicas más importantes de los pacien tes con
SCA2.
Tabla 3.1. Correlación entre el tamaño de la expansión poliglutamínica y
los parámetros cuantitativos de la estabilidad
Variables
Área
Camino
Velocidad
lateral
Oscilaciones
laterales
Tiempo de evolución r
p
Unidades de CAG
r
p
0,1239
0,358
0,4063
0,007
0,1276
0,344
0,3212
0,036
0,0962
0,476
0,2960
0,025
-0,0109
0,936
0,3712
0,014
Las técnicas electroneurográficas facilitan el estudio de los componentes
de la unidad motora. La conducción nerviosa periférica, el reflejo H y el
reflejo T se utilizan en la práctica neurológica, para evaluar el estado funcional del sistema nervioso central.
El estudio clínico de los reflejos de estiramiento muscular permite evaluar
la excitabilidad de la neurona motora en distintas afecciones, como la
espasticidad y otras condiciones relacionadas. Sin embargo, la observación
clínica es poco objetiva en la evaluación de las características de los reflejos,
como la viveza, la velocidad y la simetría. Los registros electrofisiológicos
ofrecen la ventaja de cuantificar estas respuestas ante un estímulo mecánico
en los tendones o eléctrico, en un nervio.
El examen electrofisiológico de los reflejos permite evaluar el estado funcional de la transmisión segmentaria espinal, mediante un arco reflejo que
implica las conexiones monosinápticas entre las fibras aferentes y eferentes.
Se utiliza un martillo de reflejo, acoplado por medio de un trigger externo
al sistema de registro. Se percute el tendón del músculo con intensidades
variables, determinadas individualmente para obtener una respuesta máxima.
Para el registro se emplean electrodos de superficie, con el activo sobre el
vientre del músculo que se estudiará.
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Reflejo T bicipital. La percusión se realiza sobre el tendón del músculo
bíceps. Se le indica al paciente mantener el antebrazo en semiflexión y
semisupinación. El electrodo activo o de registro se coloca sobre el vientre
del músculo bíceps y el de referencia distal a este.
Reflejo T tricipital. Se coloca el antebrazo del paciente en ángulo recto
en relación con el brazo. Se estimula percutiendo el tendón del músculo tríceps.
La respuesta se registra con un electrodo colocado en el vientre del músculo
(activo) y el otro distal a este (referencia).
Reflejo T rotuliano. Se sienta al paciente sobre el borde de la cama, con
los pies péndulos. La estimulación se realiza percutiendo, directamente, sobre
el tendón rotuliano. El electrodo activo se coloca en el vientre del músculo
recto femoral y el de referencia distal a este.
Reflejo T aquíleo. Se registra con el paciente en posición decúbito prono,
en estado de reposo. El examinador coloca la planta del pie del paciente en
semiflexión y, posteriormente, percute sobre el tendón de Aquiles. El sitio de
registro se ubica en el vientre del músculo gemelo medial y el de referencia
en la porción distal del tendón de Aquiles.
En los enfermos de SCA2 existen alteraciones del reflejo T de miembros
superiores e inferiores; se caracterizan por la prolongación de la latencia que
puede o no combinarse con la disminución de las amplitudes de los potenciales. La primera sugiere una lesión de tipo mielínica; la segunda una degeneración axonal severa. Esta última indica una pérdida de las neuronas del ganglio
la raíz dorsal, posiblemente por la acción neurotóxica de la ataxina-2 sobre las
estructuras periféricas.
Esas alteraciones se relacionan, directamente, con la disminución de la
amplitud de los potenciales sensitivos, la cual se observa también en los descendientes portadores de la mutación SCA2. En otros tipos de neurodegeneraciones
existen signos de daño axonomielínico en las porciones proximales del sistema
nervioso periférico. En las atrofias olivopontocerebelosas predominan la prolongación de latencias para el reflejo H y la onda F, así como el bloqueo total de
la conducción. En las dolencias que afectan las motoneuronas del asta anterior, las anormalidades más frecuentes se relacionan con la latencia, la duración y las amplitudes.
En la figura 3.5 se muestran los tipos de respuestas de los reflejos periféricos
y el porcentaje de anormalidades de estas en los enfermos con SCA2. Aproximadamente 80 % de los pacientes presentan los reflejos de miembros superio res
anormales. El tipo de respuesta predominante es la ausencia del reflejo T, por
tanto, esta ausencia de respuesta, que coincide con la arreflexia clínica, se
inicia en los miembros superiores (bicipital y tricipital) y, después, se extiende
a los miembros inferiores.
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Fig. 3.5. Principales tipos de respuestas del reflejo T en pacientes con SCA2.
En resumen, las alteraciones de los reflejos constituyen otro de los signos
clínicos cardinales de la SCA2. A pesar de la variabilidad de alteraciones
intrafamiliares, estas evidencian el efecto deletéreo de la proteína mutada
sobre las estructuras periféricas del sistema nervioso central.
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El cerebro destina gran cantidad de sus áreas al análisis de la información
visual. En la corteza cerebral existen más de 30 regiones dedicadas al procesamiento visual, además de otro grupo numeroso de sitios subcorticales. El
análisis del campo visual es una tarea compleja. En la actualidad no se conocen, con exactitud, todos los aspectos fisiológicos que intervienen en el procesamiento de la información visual. La mayoría de las áreas visuales en la
corteza coprocesan varios atributos visuales diferentes; sin embargo, por qué
existen tantas áreas corticales para la visión es todavía una interrogante sin
resolver.
Los movimientos oculares permiten definir con mejor calidad los objetos
que existen en el campo visual del individuo, ya que estabilizan la imagen de
interés en la zona de máxima agudeza visual . Existen cinco tipos de movimientos oculares:
1. Sistema sacádico.
2. Sistema de persecución lenta.
3. Sistema reflejo vestibuloocular.
4. Sistema de movimientos optoquinéticos.
5. Sistema de vergencia.
Desde el punto de vista funcional, estos movimientos se agrupan en
tres tipos:
1. Para el mantenimiento de la mirada . Son los que compensan el movimiento de la cabeza o de los objetos, para que la mirada permanezca fija
sobre el blanco de interés. Estos incluyen los movimientos vestibulooculares (compensan los movimientos de la cabeza) y optoquinéticos (compensan los movimientos del objeto).
2. Para el desplazamiento de la mirada . Permiten cambiar la atención de
un objeto a otro, e incluyen los sacádicos, de persecución o de seguimiento y vergencias.
3. De fijación o micromovimientos . Garantizan que el ojo permanezca en
una posición fija en el objeto de interés, evitan el llamado fenómeno del
fading: temblor, microsacádicos y fluctuaciones.
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El aparato oculomotor lo integran estructuras intracraneales y extracraneales, como:
1. Supranucleares. Incluyen las vías corticonucleares de origen frontal y
occipital, y las áreas pretectal, comisural posterior y subtalámica; además de las cortezas en las que se originan las vías corticonucleares, el
fascículo longitudinal medial (FLM), que es internuclear, y la formación
reticular pontina paramediana (FRPP).
2. Nucleares. Las forman el núcleo oculomotor principal del III par, con
sus componentes eferentes somático y visceral, el núcleo troclear del IV
par y el abductor del VI par.
3. Nervios oculomotores. Son los pares craneales III, IV y VI.
4. Músculos oculomotores. Son los rectos (superior e inferior, externo e
interno), oblicuos (mayor y menor), elevador del párpado superior, el esfínter del iris y el músculo ciliar.
Los movimientos oculares son importantes para el examen del ambiente
visual, ya que permiten fijar el objeto de interés sobre la fóvea. Las sácadas
se obtienen indicándole a un sujeto que siga los movimientos de un punto
luminoso con sus ojos. Después que el punto salta, se produce un retardo de
200 a 300 ms. Una vez que la sácada se activa, los movimientos de los ojos se
aceleran rápidamente hasta alcanzar las velocidades máximas y luego disminuyen para llevar la fóvea con precisión hacia el blanco, sin rebasar el objeto
de interés (overshoot), ni presentar oscilaciones. Así, las sácadas no solo son
los movimientos más rápidos del organismo, sino también los más coordinados.
Los movimientos sacádicos funcionalmente se dividen en cuatro tipos:
1. Sacádicos automáticos. Se presentan en las fases rápidas del nistagmo,
se desencadenan por los estímulos vestibulares y optocinéticos, para recentrar
la posición ocular excéntrica.
2. Sacádicos espontáneos . Se producen de forma aleatoria, cuando no
hay ninguna tarea conductual específica. Alrededor de 230 000 sacádicos
ocurren diariamente sin que se tenga conciencia de estos.
3. Sacádicos reflejos. Se desencadenan por estímulos visuales, auditivos o
táctiles inesperados.
4. Sacádicos voluntarios . Forman parte de una actividad conductual
propositiva. Estos, a su vez, se subdividen en:
a) Sacádicos a la orden: movimientos que se realizan en respuesta a una
orden.
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b) Sacádicos predictivos: movimientos que surgen para la búsqueda de
un objeto que, predictivamente, aparecerá en una determinada localización.
c) Sacádicos memorizados: surgen en dirección a un objeto que ya ha
desaparecido.
d) Antisacádicos: movimientos que se realizan en dirección opuesta a la
del estímulo visual.
En el ser humano, la visión aporta 80 % de la información del medio ambiente.
Esto se debe a la capacidad de procesamiento del cerebro humano. Gran parte de
la neocorteza se relaciona con el procesamiento de la información visual. El sistema visual se compone de aproximadamente 1 500 000 fibras, mientras que el
auditivo solo se forma por 200 000 fibras. Las sácadas se modifican por
variables fisiológicas, como la edad, el grado de desplazamiento de los objetos
en el medio, la atención visual y el estado de conciencia.
Las variables electrofisiológicas que permiten caracterizar al sistema de
movimientos oculares sacádicos son:
1. Velocidad sacádica. Expresa la velocidad del movimiento sacádico ante
la aplicación de un estímulo visual. Una de las características más significativas de estos movimientos es la relación existente entre la amplitud
del movimiento y la velocidad: a mayor amplitud del movimiento o ángulo
de estimulación, mayor velocidad. Por ejemplo, un sacádico que abarque
30º de ángulo alcanzará hasta 450 °/s, si el ángulo es de 60º puede llegar
a 500 °/s y si el estímulo es de 80º, la velocidad puede incrementarse
hasta 700°/s.
2. Latencia sacádica. Se define como el tiempo que transcurre entre la
aparición de un estímulo y el inicio del desplazamiento ocular hacia este.
Entre los sacádicos sucesivos existe un período refractario motor de unos
100 a 200 ms. Esta latencia se incrementa con la amplitud del movimiento o ángulo de estimulación, es decir, que a mayor ángulo, mayor latencia;
por ejemplo, a 10º la latencia es de 170 ms, a 30º alcanza 197 ms, mientras que a 60º supera los 200 ms.
3. Desviación sacádica. Representa el desplazamiento del ojo hacia la
derecha o la izquierda, ante la aplicación del estímulo visual, y se expresa
en porcentaje. Por tanto, brinda información sobre la coincidencia, entre
la amplitud del movimiento ocular y la del estímulo que se presenta en la
pantalla del monitor.
Las estructuras neurales involucradas en la génesis y la regulación de los
movimientos oculares se localizan, tanto a nivel cortical como subcortical.
Dentro de estas se encuentran:
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1. Áreas corticales frontales y prefrontales.
2. Corteza parietal posterior.
3. Sustancia nigra (Pars Reticulata, SNpr).
4. Ganglios basales.
5. Colículo superior.
6. Tronco cerebral.
7. Tálamo.
8. Cerebelo.
En los sujetos normales, la velocidad sacádica disminuye con el incremento de la edad, mientras que la latencia aumenta. Estos cambios se relacionan
con los procesos normales del individuo, propios del envejecimiento. Las
sácadas más sensibles al envejecimeinto son las voluntarias. Estas están sometidas a un estricto control del lóbulo frontal, que presenta la mayor susceptibilidad a los cambios fisiológicos propios de la edad. Sin embargo, estudios
imagenológicos recientes indican una sobreactivación de estructuras
frontoparietales durante una tarea sacádica, lo que puede ser reflejo de un
fenómeno de compensación fisiológica.
En 1997, Beguería estudió 30 pacientes con ataxia autosómica dominante,
pertenecientes a 19 familias de la región Norte de Oriente, donde encontró
alteraciones oculomotoras en todos los enfermos. El enlentecimiento de los
movimientos oculares y la disminución de la amplitud de estos, fueron los más
frecuentes. Esta investigación se realizó en una pequeña muestra, no se tuvo
en cuenta el tipo molecular de ataxia, ni tampoco el tiempo de evolución;
además, de este estudio, Orozco y colaboradores (1989) reportaron la presencia de alteraciones clínicas de estos movimientos en los sujetos enfermos.
Las principales anormalidades de los movimientos oculares sacádicos en
los enfermos con SCA2 evidencian alteraciones cualitativas relacionadas con
la morfología del potencial y también de la amplitud (Fig. 4.1). Desde el punto
de vista cuantitativo se caracterizan por:
1. Disminución de la velocidad sacádica.
2. Retardo en la iniciación de las sácadas, con incremento anormal de las
latencias.
3. Dismetría sacádica. Desviación hipermétrica del movimiento sacádico,
para ángulos de estimulación de 10º, 20º y 30º, y desviación hipométrica
para 60º.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Fig. 4.1. Registro de los potenciales de los movimientos oculares sacádicos: en un
sujeto normal (A), un enfermo de SCA2 con 34 repeticiones de CAG y 5 años de
evolución (B), y un enfermo de SCA2 con 40 repeticiones de CAG y 15 años de
evolución de la enfermedad (C).
Disminución de la velocidad sacádica
Las sácadas se definen como lentas o rápidas, cuando su velocidad máxima está fuera del rango normal de la relación velocidad-amplitud. Las sácadas
de amplitud pequeña son, generalmente, rápidas y ocurren cuando una sácada
se interrumpe en medio del movimiento, es decir, cuando no alcanzan su posición final. Las anormalidades en la órbita que se relacionan con el movimiento del globo ocular, como los tumores, pueden producir sácadas aparentemen te rápidas.
Las sácadas que muestran velocidades más rápidas que las normales también se observan en pacientes con oscilaciones sacádicas, como el flutter y
el opsoclonus. Las sácadas lentas y de baja amplitud reflejan anormalidades
periféricas (paresia de músculos o de nervios oculomotores) o centrales (FLM).
Los trastornos de la atención, somnolencia, intoxicación por drogas, así como
las alteraciones de los hemisferios cerebrales y del colículo superior, generan
sácadas lentas.
De los enfermos con SCA2, 98 % presenta una disminución de la velocidad
sacádica, por lo que esta variable se convierte en un marcador endofenotípico
para los enfermos y portadores de la mutación SCA2. Los valores de la velocidad sacádica máxima en los pacientes presentan muy poco solapamiento con
los sujetos normales. En los sujetos controles, la velocidad sacádica máxima
oscila entre 294 º/s y 776 º/s (media, 415; DE, 79), mientras que en los pacientes oscilan entre 17 º/s y 464 º/s (media 135; DE, 79). La sensibilidad diagnóstica
de la velocidad sacádica máxima a 60º es de 0,98758.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Este enlentecimiento de la velocidad sacádica en los enfermos y los portadores del gen SCA2 puede obedecer a la degeneración de las neuronas fásicas
de la FRPP, la pérdida de las aferencias desde estructuras superiores como el
colículo superior o los hemisferios cerebrales, así como a la atrofia y desmielinización de los nervios oculomotores.
Alteración en la iniciación de las sácadas con incremento anormal
de las latencias
De los enfermos con SCA2, existe prolongación de la latencia sacádica en
80 % (Fig. 4.2). Esta expresa, fisiopatológicamente, un retardo en la iniciación de las sácadas. También se puede apreciar en afecciones metabólicas y
neurodegenerativas. Se produce por una lesión de cualquiera de las estructuras que intervienen en la generación de las sácadas, debido al efecto tóxico
de la ataxina-2 sobre estas.
Las evidencias neuroanatómicas que explican la prolongación de la latencia
sacádica en pacientes con SCA2 provienen de estudios morfológicos e
imagenológicos que reflejan la atrofia de los lóbulos frontal y parietal con
hipometabolismo de la glucosa en este último, así como los cambios
neurodegenerativos a nivel de los ganglios basales, específicamente en el
núcleo caudado y la SNPr.
Fig. 4.2. Representación de la comparación de la latencia sacádica entre enfermos y
controles. Se aprecia el incremento de la latencia para todos los grados en el grupo de
enfermos en relación con los sanos.
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Otra de las causas que incrementan la latencia sacádica son los déficits en
la atención visual, ya que existe solapamiento anatomofuncional de las estructuras que intervienen en la génesis sacádica y la atención visual a nivel de
la corteza frontal.
Dismetría sacádica
La dismetría sacádica, especialmente la hipermetría, constituye el signo
electrofisológico clásico de las afecciones cerebelosas, aunque se puede encontrar en las lesiones del tallo cerebral. La hipometría sacádica también se
observa en enfermedades que afectan al cerebelo y al tallo cerebral.
Los pacientes con lesiones en la corteza parietal posterior y otras regiones
del cerebro presentan dismetría sacádica. Las alteraciones hemisféricas unilaterales desvían las sácadas verticales hacia el lado de la lesión.
Los defectos visuales pueden conducir a una dismetría sacádica. Por ejemplo, los pacientes con una hemianopsia presentan hipermetría o hipometría
sacádica (dependiendo de la dirección) para mantener el tarjet enfocado
dentro de la parte intacta del campo visual.
La desviación sacádica para estímulos de 10º, 20º y 30º tiene un rango de
normalidad entre 96 y 100 %. Sin embargo, para 60° oscila entre 90 y 95 %. En
los enfermos cubanos de SCA2 existen dos tipos de respuestas que se relacionan
con el ángulo de estimulación: para estímulos que oscilan entre 10º y 30º predomina la hipermetría sacádica, mientras que para 60º existe una hipometría en
51,06 % de los enfermos, y un a hipermetría en 39,37 % (Fig. 4.3).
Fig. 4.3. Representación de dos tipos diferentes de respuestas, relacionadas con el
ángulo de estimulación (hipermetría para 10º, 20º y 30º e hipometría para 60º), en
enfermos.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Estas alteraciones refuerzan las descripciones morfológicas de la SCA2 a
nivel del cerebelo y el tronco cerebral, porque los principales centros generadores de estos movimientos se localizan a nivel de la FRPP y en el cerebelo.
En los enfermos existe una correlación negativa significativa entre la edad
de inicio y el tamaño de la expansión poliglutamínica (Fig. 4.4A). El tamaño
de la expansión poliglutamínica y, en menor grado, la duración de la enfermedad, son las variables que más modifican la velocidad sacádica máxima. Esta
correlaciona, negativamente, con la puntuación de la escala clínica (Fig. 4.4B,
C y D).
Por tanto, la expansión poliglutamínica controla, fuertemente, la velocidad
sacádica máxima. Los valores anormales de la velocidad sacádica máxima
en enfermos, con tiempo de evolución entre 1 y 5 años, demuestran que la
SCA2 se puede diagnosticar con este estudio, de modo confiable, desde etapas muy tempranas. Se estima que la velocidad sacádica máxima tenga mayor
confiabilidad entre los diferentes observadores de la propia edad de inicio, y
que podría ser menos dependi ente de los factores medioambientales.
Fig. 4.4. Correlación entre la edad de inicio y CAG (A), de la velocidad sacádica con
el tamaño de la expansión de CAG (B), con el Score clínico (C) y con el tiempo de
evolución (D).
ERRNVPHGLFRVRUJ
La velocidad sacádica es un marcador neurofisiológico cuantitativo y objetivo que está bajo un fuerte control genético en la SCA2. Por consiguiente, esta
parece ser un marcador prometedor para las investigaciones relacionadas con
la modulación de la toxicidad de la poliglutamina por genes modifica dores. Los
estudios de la velocidad sacádica son particularmente interesantes, ya que
esta se relaciona directamente con la función del tallo cerebral, el cual está
sometido a una degeneración severa en la SCA2.
En un estudio longitudinal en el que se incluyeron aleatoriamente 40 pacientes y 30 controles, evaluados con una frecuencia anual en un período de
3 años, se demostró la marcada progresión de las alteraciones sacádicas en
pacientes con SCA2, expresadas mediante la disminución significativa de la
desviación sacádica como principal cambio, seguido por el incremento de la
latencia sacádica y disminución de la velocidad. Como promedio, el cambio
anual de la velocidad sacádica es de 26 º/s, siendo mayor en aquellos sujetos
con mayores expansiones poliglutamínicas. La latencia se incrementa en 20 ms,
mientras que la desviación disminuye en 8 unidades cada año.
Estos resultados son una evidencia objetiva de que estos estudios sobre
los movimientos oculares constituyen, posiblemente, los mejores marcadores
que describen la progresión y evolución de la enfermedad a través del tiempo,
lo cual está mediado por el daño genético y otros factores.
El enlentecimiento máximo de la velocidad sacádica es un signo clínico
frecuente en los pacientes con ataxia espinocerebelosa tipo 2 (SCA2). Este
se encuentra en 98 % de los enfermos. En los sujetos portadores de la mutación SCA2 los movimientos oculares son normales al examen clínico; sin
embargo, los estudios de electronistagmografía evidencian como alteración
preclínica básica el enlentecimiento de la velocidad a 60º (Fig. 4.5). La velocidad sacádica de los portadores se superpone a 10º, 20º y 30º con la de los no
portadores; por tanto, las alteraciones preclínicas precoces se inician por la
disminución de la velocidad sacádica a los grados extremos de estimulación.
Las alteraciones presintomáticas pueden obedecer a dos posibles causas, según Jung y colaboradores (2011): degeneración presintomática y trastornos en el desarrollo embriológico. La primera se basa en una degeneración de las estructuras pontocerebelosas, que aparecen, aproximadamente,
8 años antes del inicio de los síntomas. Este fenómeno se ha observado en
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Fig. 4.5. Velocidad sacádica en los portadores y no portadores de la mutación SCA2.
Se observa la superposición para 10º, 20º y 30º, entre ambos grupos; sin embargo,
para 60° existe un enlentecimiento de esta en los sujetos asintomáticos que presentan
la mutación.
otras enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer,
la enfermedad de Huntington y la SCA7, y posiblemente esté ocurriendo también en la SCA2. La degeneración preclínica puede ser compensada, inicialmente, por mecanismos de reajustes fisiológicos hasta un determinado umbral que una vez superado por los niveles incrementados de muerte neuronal,
conlleva a la aparición de las primeras manifestaciones clínicas.
Los trastornos del desarrollo embriológico se podrían explicar por las alteraciones en los sistemas de señales intracelulares de calcio. Estudios recientes demostraron que la ataxina-2 expandida sensibiliza al receptor tipo 1 de
inositol-trifosfato (ITPR1, del inglés Inositol-Triphosphate Receptor 1) en la
membrana del retículo endoplasmático, provocando una excesiva liberación de
calcio intracelular que produce las alteraciones de mecanismos celu lares que
intervienen en la embriogénesis. Esta hipótesis se sustenta en estudios en un
modelo animal knock-out del gen ITPR1, donde se observaron trastornos
en el desarrollo embriológico.
Estos resultados sugieren la existencia de un efecto tóxico precoz de la
carga poliglutamínica sobre el control de los movimientos oculares sacádicos.
Se puede estimar que la velocidad sacádica comienza a enlentecerse, progresivamente, desde alrededor de 15 años antes de la aparición del síndrome
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cerebeloso, lo que la convierte en la variable neurofisiológica que primero
comienza a deteriorarse en los sujetos portadores de la mutación, de ahí su
utilidad para evaluar el inicio de la degeneración.
En sujetos portadores de la mutación SCA2, con edad promedio de 30 años,
la velocidad sacádica no se relaciona con la edad, la cantidad de repe ticiones de
CAG en el alelo normal, ni con el tipo de herencia; pero sí depende del tamaño del alelo patológico (Tabla 4.1).
Tabla 4.1. Correlación entre las variables electrofisiológicas y parámetros
moleculares en los sujetos presintomáticos
Variables
Edad
Desviación 10 o
Latencia 10 o
Velocidad 10 o
Desviación 20 o
Latencia 20 o
Velocidad 20 o
Desviación 30 o
Latencia 30 o
Velocidad 30 o
Desviación 60 o
Latencia 60 o
Velocidad 60 o
-0,01
0,31
-0,07
0,24
0,14
0,13
0,31
0,10
0,17
0,27
0,36
0,01
Alelo normal
-0,04
-0,02
-0,13
0,27
0,22
0,15
0,17
-0,10
0,01
0,16
-0,17
0,14
Alelo patológico
-0,08
0,19
-0,42**
-0,15
0,04
-0,36**
-0,28
0,06
-0,53***
0,29
-0,02
-0,30*
Herencia
-0,05
0,27
0,05
0,30
0,33
0,17
0,30
0,20
0,08
0,31
0,15
0,05
Nota: Los asteriscos representan los niveles de significación estadística (*: p < 0,05; **: p < 0,001;
***: p < 0,0001).
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Los estudios anatomopatológicos realizados a pacientes fallecidos con
diferentes tipos de ataxias espinocerebelosas, demostraron que la ataxia
espinocerebelosa tipo 2 (SCA2) es la forma molecular más severa, debido
a la significativa reducción de las neuronas de Purkinje y del tallo cerebral.
Por otra parte, los estudios morfológicos más recientes evidencian que la
muerte neuronal afecta también a estructuras sensoriales; sin embargo, aún
no existe una descripción detallada acerca de los cambios degenerativos
que ocurren en estas enfermedades a través del tiempo.
Los estudios electrofisiológicos realizados a enfermos con SCA2 han
presentado varias limitaciones, como la poca cantidad de enfermos, el estudio de pacientes con diferentes tiempos de evolución, la heterogeneidad
molecular y clínica, la ausencia de investigaciones en estadios preclínicos y
la falta de un seguimiento evolutivo de las principales alteraciones. Estos
elementos limitaron la posibilidad de conocer los patrones y el modelo de
progresión de estas dolencias a través del tiempo, así como, cuándo y dónde
se inicia el proceso degenerativo.
La situación epidemiológica de las familias con SCA2 en Cuba, en relación con la alta prevalencia mundial, permite el desarrollo de investigaciones electrofisiológicas únicas en el ámbito internacional. La relevancia funcional, la objetividad y el carácter no invasivo de estos los convierten en
fuertes candidatos para la identificación de marcadores de la progresión de
la ataxia.
Para la identificación y caracterización de estos biomarcadores se desarrolló una investigación longitudinal en un grupo de 55 individuos, familiares asintomáticos de pacientes con SCA2, es decir, familiares de un paciente con ataxia hereditaria, hijo de este, con edades por debajo de la edad de
inicio de la enfermedad en su generación y, por lo tanto, con probabilidad de
desarrollarla, pero que en el momento del primer estudio se encontraban
completamente asintomáticos y sin signo alguno de afección del sistema
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nervioso central. Otro criterio fue extender la duración del estudio hasta que
todos los sujetos portadores de la mutación desarrollaran la enfermedad, con
el objetivo de contar con una representación del espectro de cambios
degenerativos, que con el decursar del tiempo se producen en esta afección.
Se realizó el estudio molecular de todos los sujetos incluidos en la investigación. De esta manera, se pudo identificar quiénes eran los portadores de la
mutación. El grupo con estudio normal sirvió como control para establecer las
comparaciones respectivas con los portadores. A partir del tamaño de la expansión poliglutamínica se pudo estimar la edad de inicio probable para enfermar, la que se pudo comparar con el valor real de esta variable.
Para estimar cuándo aparecen las principales alteraciones electrofisiológicas
de la SCA2, se analizaron todos los registros neurofisiológicos obtenidos, teniendo en cuenta el tiempo que les restaba antes de enfermar y el tiempo de
evolución de la patología. Para ello se confor maron cinco grupos de registros,
dos para estimar el inicio de las alteraciones preclínicas y tres para las alteraciones en estadio clínico. Los grupos para el estudio preclínico contaban con
los registros obtenidos con 5 o más años previos al inicio de la ataxia y entre
1 y 4 años antes de enfermar, respectivamente. En el tercer grupo se incluyeron todos los registros obtenidos desde el inicio hasta los primeros 4 años de la
enfermedad, mientras que en el cuarto se agruparon los registros obtenidos
entre los 5 y 9 años de evolución de esta. El último grupo contaba con los
registros de los pacientes entre 10 y 19 años de duración de la afección.
Con el objetivo de estimar la velocidad de progresión de las principales
alteraciones electrofisiológicas, se aplicó un modelo matemático exponencial
(y = aebx) con el conjunto de datos obtenidos para las variables que se estudiaron, por cada paciente. Según este modelo, a representa el valor de la
variable analizada en tiempo cero, es decir, en el primer estudio, y b representa la velocidad con que varía esta, con el paso del tiempo.
Se obtuvo la velocidad de progresión individual y promedio para las variables estudiadas, y se realizaron estudios de correlación con otras variables
clínicas y la expansión poliglutamínica.
Los estudios electrofisiológicos que se realizaron fueron conducción nerviosa periférica motora de los nervios mediano y peroneo profundo. Los sensitivos se evaluaron en los nervios mediano y el sural. También se realizaron
potenciales evocados visuales, auditivos de tallo cerebral y somatosensoriales
por estimulación de los nervios mediano y tibial posterior.
La ataxina-2 tiene una expresión multisistémica. Dentro de las estructuras
que más afecta están las neuronas de Purkinje y las del puente. También a
nivel periférico daña a las del ganglio de la raíz dorsal.
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Las manifestaciones clínicas pasan por diferentes fases evolutivas y presentan una evolución progresiva con un incremento de la intensidad de estos
signos clínicos. La primera etapa clínica se caracteriza por una ataxia ligera,
de duración variable. Esta no afecta las actividades básicas e instrumentadas
de la vida diaria. En la segunda etapa, los pacientes requieren de apoyo externo y se caracteriza por un incremento de la ataxia de la marcha, y de la
incoordinación de los miembros superiores y movimientos sacádicos
enlentecidos. Aparecen trastornos de los reflejos osteotendinosos, generalmente hiporreflexia, entre 5 y 10 años posteriores al inicio de la enfermedad,
aunque es variable y depende del tamaño de la expansión poliglutamínica y la
asociación de factores exógenos y endógenos que pudieran incrementar el
efecto tóxico de la mutación.
El tercer estado evolutivo se define por la confinación del enfermo a la silla
de ruedas y después a la cama. El paciente requiere de apoyo para la gran
mayoría de las actividades básicas. El examen clínico evidencia una arreflexia
de las cuatro extremidades, con incoordinación severa, así como temblor
postural, entre otros. En el estadio final de evolución, el paciente no puede
deambular; presenta movimientos oculares sacádicos casi ausentes, severa
disartria y trastornos de la deglución que limitan la alimentación. Es frecuente
la aparición de infecciones intercurrentes respiratorias que unidas al cuadro
de inmunodepresión determinan el desenlace fatal de este.
Los estudios de conducción nerviosa periférica permiten evaluar,
funcionalmente, la mielina, y el axón de los nervios motores y sensitivos. Aportan información, también, de estructuras periféricas proximales, como las raíces nerviosas y las neuronas del ganglio de la raíz dorsal.
Los estudios de conducción nerviosa periférica sensitiva realizados a los
portadores asintomáticos de la mutación SCA2 demostró la existencia de una
lesión subclínica en la porción sensorial de los nervios periféricos mediano y
sural. Estas alteraciones se expresan por una caída de amplitud seguida, posteriormente, por el incremento de la latencia y la disminución de la velocidad
de conducción sensitiva; sin embargo, la porción motora no se afecta en los
estadios preclínicos. El seguimiento evolutivo de un grupo de estos sujetos y
la comparación con un grupo de individuos descendientes también de enfermos, pero que no heredaron la mutación, permitieron caracterizar la degeneración de estas estructuras, así como evaluar cómo progresan estos cambios
y de qué dependen.
En el primer estudio, todos los portadores de la mutación mostraban valores normales (>5 µV) de amplitud sensitiva del nervio mediano (Fig. 5.1A),
aunque el promedio de esta variable estaba significativamente reducido con
respecto a los controles. En los estudios siguientes se va incrementando la
cantidad de individuos con amplitudes sens itivas anormales para el nervio
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mediano y a partir del cuarto estudio, aparecen los primeros casos en los que
no se detectó respuesta.
Al término de la investigación solo un portador (4,76 %) de la mutación
mostraba valores normales de la amplitud sensitiva de nervio mediano, el que
se encontraba aún en estadio presintomático. De los portadores, 47,62 %
mostraban amplitudes inferiores a los 5 µV y en 38,1% de estos no se obtuvo
respuesta (Fig. 5.1A).
Para el nervio sural, a pesar de que al iniciar el estudio no se observaron
diferencias significativas entre los dos grupos, se reportaron amplitudes anormales en 9,52 % de los sujetos portadores de la mutación. Al término de la
investigación, 23,81 % mostraba potenciales con amplitudes disminuidas y
52,39 % no tenían respuesta (Fig. 5.1B).
Fig. 5.1. Frecuencia de aparición de alteraciones de la amplitud de los potenciales
sensitivos. A: nervio mediano. B: nervio sural.
La disminución de la amplitud sensitiva del nervio mediano en el grupo de
portadores de la mutación SCA2 fue significativa en los cinco grupos de registros, lo que indica que es una de las alteraciones electrofisiológicas más
tempranas de la SCA2, que aparece antes de los cinco años previos al inicio
de la enfermedad (Fig. 5.2A).
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A diferencia del nervio mediano, la amplitud sensitiva del nervio sural no
fue significativamente diferente a la de los controles en el primer grupo de
registros, pero si en el resto. Esto refleja que el daño axonal en este nervio
aparece más tarde que en el nervio mediano, aproximadamente en los últimos
4 años del estadio preclínico (Fig. 5.2B).
Fig. 5.2. Disminución de la amplitud sensitiva del nervio mediano (A) y sural (B), en
el grupo de portadores de la mutación SCA2. Las barras en negro refieren los controles y las grises los portadores de la mutación.
Estas anormalidades suelen progresar de manera insidiosa o variable, pero
con la aparición de los primeros signos clínicos se intensifican. Los valores
de la amplitud de los potenciales sensitivos se reducen a valores inferiores a
los 5 µV. Por otra parte, aparece la ausencia de respuesta sensitiva en 60 %
de los casos, aproximadamente.
En este estudio se realizó un análisis de la influencia del estadio clínico o
grado de afectación de la ataxia sobre esta variable electrofisiológica, para
validar de manera más objetiva su utilidad como marcador de progresión de
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la SCA2. En la figura 5.3 se muestra la disminución progresiva de las amplitudes sensitivas en los nervios mediano y sural, en la medida que avanza el
estadio clínico de la enfermedad. También, esas anormalidades guardan relación con la escala SARA ( Scale for the Assessment and Rating of Ataxia ;
en español, escala para la estimación y cuantificación de la ataxia).
Fig. 5.3. Disminución de la amplitud sensitiva del nervio mediano (A) y el sural (B),
según el estadio clínico de los pacientes.
En los enfermos con mayor puntaje, las amplitudes de los potenciales sensoriales están más reducidas.
Las alteraciones de la latencia de los potenciales sensitivos y su velocidad
de conducción nerviosa, se inician antes de los primeros 10 años de evolución
de la enfermedad y guardan una estrecha relación con la disminución de la
amplitud de los potenciales sensitivos.
La comparación de medias de las velocidades de progresión de la neuropatía
sensitiva, entre el grupo de sujetos portadores de la mutación y no portadores
se muestran en la tabla 5.1. Se observa que la disminución de la amplitud del
nervio sural progresa más rápido que la del nervio mediano.
De manera muy relevante, se identificó una estrecha relación entre la
velocidad de progresión de las alteraciones sensitivas con la magnitud del
daño genético, lo que pudiera reflejar el efecto negativo de la expresión de la
ataxina-2 mutada en las neuronas del ganglio de la raíz dorsal.
De igual manera se observó una significativa correlación positiva entre la
progresión de estas alteraciones con el score total de la escala SARA, la que
fue aplicada en el último estudio, reflejando de manera más objetiva la existencia de patrones coincidentes para la progresión clínica y la electrofisiológica.
A pesar de esto, existe una importante variabilidad de los resultados
electrofisiológicos. Esta se expresa por la ausencia de potenciales sensitivos en
pacientes con expansiones poliglutamínicas por debajo de 41 unidades de CAG.
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Es posible que en estos pacientes existan otros factores que estén incrementando
la degeneración periférica, como genes modificadores o alteraciones
neuroquímicas (estrés oxidativo y disminución de los mecanismos de
neuroprotección).
Tabla 5.1. Comparación de medias para las velocidades de progresión de
las amplitudes sensitivas
Nervios
Portadores
Controles
Mediano
Sural
0,16 ± 0,10
0,33 ± 0,26
0,03 ± 0,01
0,03 ± 0,02
p
Correlación
con CAG
0,005 R = 0,38; p = 0,09
0,005 R = 0,65; p = 0,01
Correlación
con SARA
R = 0,63; p = 0,003
R = 0,62; p = 0,003
En orden evolutivo, le continúan las alteraciones de los estudios de conducción nerviosa periférica motora de los nervios mediano y peroneo profundo; sin
embargo, estas aparecen tardíamente, por lo general, después de los 15 años de
evolución. La reducción de la amplitud de los potenciales motores es la anormalidad motora más frecuente que aparece en los enfermos. Coincidiendo con
estas alteraciones, el electromiograma (EMG) evidencia signos de denervación
y reinervación colateral, como potenciales de unidad motora (PUM) polifásicos
de unos 5 mv de amplitud con un patrón de contracción aislado.
Las alteraciones de la conducción nerviosa periférica motora no dependen del tamaño de la expansión poliglutamínica, por lo que se consideran
como una manifestación tardía del proceso degenerativo en la SCA2.
Dentro de los principales aspectos novedosos de este estudio está el seguimiento evolutivo, durante 20 años, de las vías aferentes por medio de los
potenciales evocados multimodales. Estos permitieron identificar las alteraciones sensoriales en la SCA2, tanto a nivel periférico como central y determinar las primeras alteraciones en los portadores asintomáticos de la mutación, así como conocer el tipo de lesión predominante en cada vía y el grado
de afectación de estas. Además, se pudo conocer el modelo que mejor describe la progresión de estas estructuras.
Las alteraciones que se identificaron confirman que en la SCA2 existe
una severa afectación de las vías sensoriales, en diferentes sitios de relevo de
estas. Esos resultados, en unión de la importante muerte neuronal de las
neuronas de Purkinje y las del puente, le confieren a la SCA2 cubana características distintivas en cuanto a la severidad del cuadro clínico anatomofuncional.
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El estudio de la vía visual no mostró cambios significativos entre los grupos portadores y no portadores. Este resultado indica que este sistema no se
afecta en los portadores asintomáticos de la SCA2. Se considera como otro
rasgo distintivo de la SCA2 y es un elemento para el diagnóstico diferencial
en relación con otras ataxias espinocerebelosas.
Las primeras alteraciones de los potenciales evocados auditivos del tallo
cerebral (PEATC) aparecen en estadio subclínico y son cualitativas. Se caracterizan por la poca replicabilidad y la morfología anormal de los componentes periféricos y centrales. La reducción de la amplitud de los componentes I, III y V aparece unos dos años antes de los primeros síntomas de la
ataxia. Estas anormalidades indican una asincronía en la transmisión del impulso nervioso a nivel intraxial, posiblemente por una lesión axonomielínica
del tallo cerebral.
Con la progresión del síndrome cerebeloso, existe un incremento de estas
alteraciones. A partir de los 5 años posteriores al inicio de la enfermedad se
añaden la prolongación de las latencias interpicos III-V y la ausencia de respuesta. Estas alteraciones no dependen del tamaño de la expansión
poliglutamínica; sin embargo, la velocidad de progresión del tiempo de conducción central (latencia interpico III-V) sí depende de la cantidad de repeticiones de CAG.
Estos resultados sugieren que la degeneración del puente se inicia desde
los estadios preclínicos en los portadores asintomáticos de la mutación SCA2
y que sigue un curso progresivo a través del tiempo. Los PEATC también se
pueden emplear como marcadores de la progresión de la ataxia SCA2.
Los potenciales evocados somatosensoriales (PESS) de los nervios mediano y tibial posterior constituyen un método objetivo para la cuantificación
electrofisiológica de las principales alteraciones de las vías largas aferentes.
Estos aportan información del estado funcional de los nervios periféricos,
ganglios de la raíz dorsal, raíces posteriores, cordones posteriores de la médula espinal, tallo cerebral, tálamo, proyecciones talamocorticales y corteza
somestésica.
Los PESS realizados a sujetos con SCA2 indican que el proceso degenerativo
afecta a las porciones periféricas, medular y del tallo cerebral del sistema
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dorsal-lemniscal. Las primeras alteraciones se inician desde los estadios
subclínicos de la enfermedad y son fundamentalmente de tipo central.
Las principales alteraciones subclínicas fueron las alteraciones en la morfología y la replicabilidad de los componentes periféricos y centrales de los
PESS de nervio mediano y tibial posterior, además de la caída de amplitud del
potencial de Erb y la prolongación de la latencia del componente P40 de los
PESS del nervio tibial posterior.
En el primer estudio, todos los portadores de la mutación mostraban respuestas de los PESS de nervio mediano; sin embargo, a los 10 años, en el
estudio de 1996, 5 de estos ya habían perdido estos potenciales y al concluir la
investigación 2 tenían ausencia de respuesta; de estos 7 individuos, 6 poseían
tamaños de la expansión superior a las 40 unidades del CAG con un promedio
de 46,3. Los análisis de correlación indican una estrecha relación entre la
velocidad de progresión de estas alteraciones con el tamaño de la expansión
poliglutamínica, más rápida y severa en los sujetos con grandes expansiones.
El análisis, teniendo en cuenta el tiempo previo a la enfermedad y el tiempo de evolución de esta mostró que las alteraciones de los componentes N9 y
N13 aparecen antes de los cinco años previos al inicio del síndrome cerebeloso,
mientras que el aumento significativo del componente cortical comienza en
los últimos 4 años antes de enfermar.
Al igual que las amplitudes sensitivas, existe una estrecha relación entre la
latencia de los potenciales N9, N13 y N20 con el estadio clínico de la enfermedad, lo que identifica a estas variables como marcadoras del curso progresivo
de la ataxia cubana (Fig. 5.4). De las tres variables, la latencia del poten cial
cortical N20 es el que mejor permite discriminar entre los cuatro estadios, al
observarse un menor grado de solapamiento de los valores correspondientes
a estadios diferentes.
El incremento significativo de latencia del componente P40 aparece antes de
los cinco años previos al inicio de la enfermedad y se va acentuando con el paso
del tiempo. El análisis individual de los casos permitió conocer que en 50 % de los
descendientes portadores de la mutación existe un incremento de la latencia del
componente P40 de manera significativa, entre uno y tres años previos a la
enfermedad.
Dos de los portadores, ya en estadio clínico, habían perdido este componente a los 10 años de investigación. En el último estudio, 11 (58 %) individuos
tenían más de 40 repeticiones de CAG (media de 43,7). Esto indica que la
dinámica de la progresión de esta variable está fuertemente influenciada por
la cantidad de repeticiones del CAG, lo que fue corroborado por los análisis de
correlación (Fig. 5.5A).
Esta alteración electrofisiológica guarda estrecha relación con el grado
de afectación de la ataxia, ya sea desde un punto de vista cuantitativo (SARA)
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Fig. 5.4. Alteraciones de los potenciales evocados somatosensoriales de nervio mediano, según el estadio clínico de la enfermedad.
y cualitativo (Fig. 5.5B y C). Este hallazgo identifica a la latencia del componente P40 como un marcador de progresión para la SCA2, muy importante
en la estimación del curso evolutivo de esta enfermedad.
Los resultados del estudio neurofisiológico de la vía dorsal lemniscal sugieren dos tipos de alteraciones: en fibras nerviosas periféricas de grueso
calibre que se expresa por la caída de amplitud del potencial de Erb y por la
ausencia de respuesta de ese potencial. El otro tipo de anormalidad es una
lesión axonal intraxial dada por la ausencia de respuesta de los componentes
cervicobulbares y corticales de los PESS, y de la prolongación de latencias
interpicos N13-N20, del tiempo de conducción medular y de L1-P40; estas
pusieron de manifiesto un daño axonomielínico en las fibras de grueso calibre,
que pueden ser secundarias a la lesión ganglionar.
En resumen, las primeras alteraciones electrofisiológicas encontradas en
los pacientes con SCA2 fueron una disminución de la amplitud de los potenciales sensitivos, PESS de morfología anormal, con prolongación de la latencia
del componente P40, del tiempo de conducción central y medular así como
PEATC poco replicables. Estas alteraciones se establecieron sin acompañarse
de manifestaciones clínicas.
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Fig. 5.5. Relación entre las alteraciones de los PESS de nervio tibial posterior con el
tamaño de la expansión poliglutamínica (A), la puntuación total de la escala SARA (B)
y el estadio clínico de la enfermedad (C).
Las estructuras del sistema nervioso central que primeramente resultaron
afectadas, según los resultados electrofisiológicos fueron los nervios periféricos
y ganglios de las raíces dorsales de la médula espinal seguidos por las vías
somestésicas a nivel intraxial, la vía auditiva a nivel del tronco cerebral y,
finalmente, los tractus motores, mientras que la vía visual no se afectó.
La naturaleza de la lesión inicial es de tipo axonal, según los resultados de
la conducción nerviosa periférica sensitiva y axonomielínica a nivel de las
vías sensoriales intramedulares o difusamente a lo largo del tronco cerebral,
según los PESS de nervios mediano y tibial posterior.
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Las mutaciones dinámicas se presentan en varias enfermedades neurode generativas de carácter hereditario, específicamente, en algunas ataxias
autosómicas dominantes y recesivas. La identificación de las expansiones de
trinucleótidos repetidos, como causa de distintas enfermedades neurodegenerativas
hereditarias, fundamentó el fenómeno de la anticipación genética. Este descubrimiento revolucionó las concepciones clásicas sobre las mutaciones que
existían anteriormente; permitió clasificar estas enfermedades, atendiendo al
tipo de trinucleótido expandido y a su localización en la región respectiva del
gen correspondiente. Dentro de estas se encuentran:
1. Mutaciones en las regiones no codificantes . En este grupo están las
expansiones de los trinucleótidos GGC y GCC. Se presentan en diferentes síndromes, como el del cromosoma X-frágil; también, la expansión
del trinucleótido CTG, en la distrofia miotónica. Existe el caso excepcional del trinucleótido GAA expandido dentro de secuencias intrónicas del
gen responsable de la ataxia de Friedreich.
2. Mutaciones en las regiones codificantes . En este grupo se conocen
las enfermedades, cuya expansión se caracteriza por la repetición del
trinucleótido CAG, como la enfermedad de Huntington, la atrofia
dentatorubropalidoluysiana, la atrofia muscular espinobulbar, y las ataxias
espinocerebelosas: SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7 y SCA17.
Las principales características de las mutaciones dinámicas son: las secuencias repetidas se transmiten en la población general de una generación a
otra, de modo estable en las familias portadoras de la mutación; la transmisión
es inestable de una a otra generación, generalmente incrementando la cantidad de repeticiones y la anticipación genética.
Las afecciones neurodegenerativas por expansiones de CAG o enfermedades por poliglutaminas presentan varias características comunes, como:
1. Ocurren una vez expandido el segmento de CAG por encima de cierto
valor umbral.
2. En cada una se muestra un patrón de neurodegeneración específico, aunque las proteínas implicadas se expresan ampliamente.
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3. Poseen inclusiones intranucleares, perinucleares o citoplasmáticas como
característica patológica unificadora.
4. Son eminentemente neurológicas.
5. Patrón de herencia autosómica dominante, con la excepción de la atrofia
espinobulbar que está ligada al cromosoma X.
6. Existe una correlación significativa entre la cantidad de repeticiones del
CAG y la edad de inicio de la enfermedad.
7. Presencia de inestabilidad intergeneracional y somática, que conduce a
la anticipación genética y a la variabilidad fenotípica.
De modo general, estas afecciones muestran gran variabilidad en la edad
de inicio, severidad y evolución clínica. Gran parte de esta variabilidad se
esclareció al demostrarse la correlación inversa entre la cantidad de repeticiones de CAG y la edad de inicio, la que explica entre 60 y 80 % de esta. Por
tanto, deben existir otros factores que contribuyen con esta; dentro de estos,
la explicación más importante es la relacionada con la presencia de genes
modificadores que modulan la expresión fenotípica en ambos sentidos, ya sea
acentuando o disminuyendo la toxicidad de las proteínas y no es despreciable
la acción del ambiente. Se ha visto que los alelos largos de los genes que
codifican para la subunidad alfa1 de los canales de calcio (CACNA1) acentúan el fenotipo adelantando el inicio de la SCA2 en pacientes cubanos con
CAG similares. Otras hipótesis son la cantidad de repeticiones de CAG en el
alelo normal que acompaña el expandido, la presencia de polimorfismos en los
alelos afectados y otros genes, la homocigocidad, los factores ambientales y el
mosaisismo somático.
Estas afecciones cursan con alteraciones degenerativas que se extienden
hasta las estructuras motoras y sensoriales del sistema nervioso, tanto central
como periférico. A continuación se analizan las principales anormalidades de
los diferentes estudios electrofisiológicos en la ataxia espinocerebelosa tipo 2
y que evidencian el carácter multisistémico de esta enfermedad.
Son variaciones eléctricas que siguen al potencial de acción compuesto en
los estudios de conducción nerviosa periférica. Estas permiten evaluar las
estructuras proximales del sistema nervioso central.
La onda F fue descrita originalmente por Magladery y McDougal, en 1950;
es un potencial pequeño que surge cuando un impulso antidrómico viaja,
proximalmente, a lo largo del axón motor desde el sitio de estimulación hacia
la médula espinal y luego retorna por las fibras alfa que pertenecen a las
motoneuronas del asta anterior de la médula espinal hasta alcanzar el músculo inervado por el nervio donde se aplicó el estímulo supramaximal.
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El reflejo H es el resultado de la transmisión segmentaria espinal a través
de un arco reflejo que implica las conexiones monosinápticas entre las fibras
aferentes y eferentes en un nervio mixto, desencadenado por la estimulación
submaximal. Nuestros resultados expresaron la existencia de dos tipos de
respuestas anormales: una dada por latencias prolongadas con amplitudes
disminuidas y la otra por la ausencia de potencial. La primera es sugestiva de
una lesión axonomielínica en fibras propioceptivas I a de grueso calibre, debido a la pérdida de las neuronas del ganglio de la raíz dorsal; la segunda sugirió
un bloqueo en la conducción y coincidió con la arreflexia osteotendinosa presente en estos enfermos, por lo que esta alteración pudiera ser la explicación
de este signo clínico.
La comparación de las medias para las variables de la onda F entre la
norma y el grupo de enfermos mostró cambios anormales estadísticamente
significativos para la latencia mínima, y la diferencia entre ésta y la latencia
de la onda M del potencial motor (Tabla 6.1). Otros tipos de anormalidades
detectadas fueron la ausencia de respuesta y la disminución de la cantidad de
ondas F (Fig. 6.1).
Tabla 6.1. Comparación entre las medias de las respuestas tardías
Variables
Control
Enfermos
Onda F
Latencia mínima
Latencia máxima
Latencia mínima - Lat. M
Latencia máxima - Lat. M
38,15
42,82
27,39
32,06
40,81**
44,33 ns
29,66***
33,09 ns
26,35
1,82
30,60***
0,29***
Reflejo H
Latencia
Amplitud
***: p < = 0,001; **: p < = 0,01; ns: no significativo.
Sin embargo, las dos variables del reflejo H (latencia y amplitud) evidenciaron diferencias estadísticamente significativas para los enfermos, con incremento en la latencia y disminución de la amplitud (Tabla 6.1, Fig. 6.2).
Los resultados obtenidos en estos enfermos se caracterizan por la prolongación de las latencias, sobre todo la mínima, lo que sugirió un defecto en la
conducción eferente debido a los cambios degenerativos proximalmente, quizás en las astas anteriores de la médula espinal, si se le une a esto que los
estudios de conducción nerviosa periférica motores fueron normales. Otro
hallazgo fue la ausencia de respuesta presente en los pacientes de mayor
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Fig. 6.1. Principales cambios de la onda F en los enfermos.
tiempo de evolución con patrón neurógeno y también con conducción nerviosa periférica motora normal.
En 61,65 % de los enfermos con tiempo de evolución igual o menor a
cinco años, el electromiograma se caracteriza por un patrón de contracción
aislado con amplitudes normales, reclutamiento gradual y potenciales de unidades motoras con amplitud, morfología y duración normales. En estado de
reposo no hay signos de denervación. Estas alteraciones indican una lesión
neurógena de topografía central, específicamente a nivel del sistema motor
piramidal.
En los pacientes de mayor tiempo de evolución, la lesión neurógena es
expresión de una degeneración importante a nivel de las motoneuronas del
asta anterior de la médula espinal. Los signos de denervación (fibrilaciones y
PSW) aparecen en una cantidad reducida de pacientes, con predominio de un
patrón que se caracteriza por potenciales de unidad motora de amplitudes
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superiores a los 10 mV y muy aislado que llega hasta oscilaciones simples en
algunos casos.
Por tanto, el electromiograma permite clasificar a los sujetos enfermos en
dos grupos: los que presentan solo un patrón electromiográfico neurógeno de
topografía central y los demás expresan una lesión de la segunda neurona motora (Fig. 6.3). El estudio del EMG en los descendientes portadores de la mutación de ataxia espinocerebelosa Tipo 2 (SCA2) muestra un patrón normal.
Fig. 6.2. Latencia prolongada, amplitud disminuida y ausencia de respuesta en el
reflejo H, en los enfermos.
Fig. 6.3. Patrones electromiográficos neurógenos de la primera (A) y segunda
motoneurona (B).
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Uno de los trastornos de mayor prevalencia entre las diferentes enfermedades neurodegenerativas es el deterioro olfatorio. De manera general, las
capacidades olfatorias pueden ser medidas en tres dominios no mutuamente
excluyentes: sensibilidad (umbral), identificación y discriminación. La sensibilidad depende, en parte, del sistema olfatorio periférico, la identificación y la
discriminación olfatoria requieren de la participación de estructuras olfatorias
centrales y se consideran como tareas cognoscitivas. Estas funciones se pueden evaluar mediante varias técnicas, como el examen de identificación de
olores de la Universidad de Pensilvania (UPSIT) y las pruebas de umbral
olfatorio.
El examen UPSIT consiste en la evaluación, por el sujeto, de 40 olores
diferentes, los cuales se presentan en forma de microcápsulas, que una vez
rotas se acercan a la nariz de este para su identificación. La principal alteración encontrada en los enfermos es la disminución de la puntuación total del
UPSIT, lo que se traduce en una deficiencia para la identificación de olores
(Fig. 6.4). Esta alteración correlaciona con la edad y el índice general de
funciones cognoscitivas en los pacientes estudiados.
Fig. 6.4. Distribución y cantidad promedio de respuestas correctas del UPSIT en
pacientes con SCA2 y controles. Las barras representan el error estándar de la media.
Test de Mann-Whitney, ** = p < 0,01.
ERRNVPHGLFRVRUJ
El estudio del umbral olfatorio permite la estimación de la calidad, discriminación y reconocimiento olfatorio. Este examen se encuentra anormal en
los enfermos estudiados y se caracteriza por la disminución de las capacidades olfativas estudiadas.
Estas alteraciones constituyen el primer reporte en la población de SCA2
cubana y pudieran obedecer a una alteración primaria de la vía olfatoria o la
relación del cerebelo con esta función.
El electroencefalograma (EEG) es el registro de la actividad eléctrica espontánea de la corteza cerebral por medio de electrodos de contacto en la
superficie de la cabeza. Permite evaluar el estado funcional de estructuras
corticales y subcorticales. Su utilidad se ha demostrado como método auxiliar
de diagnóstico de las afecciones cerebrales, como epilepsia, tumores, trastornos vasculares o cualquier condición patológica que interfiera en la actividad
eléctrica cerebral.
Los elevados niveles de expresión de la ataxina-2 a nivel de la corteza cerebral sugieren que, en estado patológico, esta podría interferir con el correcto
funcionamiento cortical, lo que pudiera explicar los daños cognitivos asociados
con la SCA2.
El EEG convencional demostró la existencia de una actividad lenta, de tipo
theta difusa, poco reactiva con la apertura de los ojos, en 72,22 % de los
enfermos. En 16,77 % de estos, la actividad theta fue de tipo focal (Fig. 6.5).
Otras alteraciones son los paroxismos generalizados con forma de puntas.
Fig. 6.5. Registro de electroencefalograma convencional en un paciente con SCA2,
donde se observa la actividad theta difusa.
ERRNVPHGLFRVRUJ
En los mapas de actividad eléctrica cerebral se observa un incremento del
poder absoluto y relativo para la banda theta, mientras que hay una reducción
estadísticamente significativa del poder relativo alfa (Fig. 6.6). También se
aprecia una disminución de la frecuencia media total; esta alteración aparece,
aproximadamente, en 70 % de los enfermos estudiados, lo que coincide con
los resultados del EEG convencional.
Estos resultados caracterizan la disfunción que provoca el gen SCA2 sobre la corteza cerebral y es un marcador del daño cognitivo El incremento de
la actividad theta se traduce como un sufrimiento cerebral, posiblemente por
alteraciones metabólicas y neuroquímicas, generadas por el efecto patológico
de la ataxina-2 mutada.
Fig. 6.6. Mapas de actividad eléctrica cerebral de un paciente con SCA2. Se observa
el incremento del poder absoluto y relativo de la banda theta, así como la disminución
de estos para la banda alfa.
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El sueño es un estado fisiológico que se caracteriza por la disminución
natural, periódica y reversible de la percepción del medio externo, con la
conservación de cierto grado de reactividad a este y de las funciones autónomas. Durante el sueño se producen cambios hormonales, metabólicos, térmicos, bioquímicos y en la actividad mental; estas funciones son importantes, ya
que garantizan un equilibrio psicológico y físico, y un correcto funcionamiento
durante el día.
En el año 1953 se inició una nueva etapa en la investigación y el manejo
clínico del sueño: Aserinsky y Kleitman identificaron el sueño REM ( Rapid
Eye Movements), como un estado en el que variaba el patrón EEG, caracterizado por bajo voltaje y actividad rápida, que coincidía con la aparición de
movimientos oculares rápidos y que se relacionaban con soñar (Tabla 7.1).
El desarrollo de la medicina genómica evidencia que existen múltiples genes
que pueden ser considerados como candidatos funcionales para conductas
complejas como el sueño, el cual es regulado por varias estructuras cerebrales. Se estima que de los 35 000 genes que conforman el genoma humano,
aproximadamente 40 % se expresan en el cerebro. Esto implica que la
influencia genética sobre el sueño esté relacionada con las múltiples estructuras neurales que intervienen en la fisiología y en la regulación del sueño,
cada una influenciada por su propio set de genes y por la interacción entre
estos.
Cada componente del sueño se considera como un fenotipo complejo. Los
estudios en gemelos son de interés significativo para la determinación de la
contribución respectiva de factores genéticos y medioambientales a cada
fenotipo específico. Existen reportes desde la década de los 30 donde se
describe la mayor relación entre los hábitos del sueño en los gemelos
monocigóticos, comparados con los dicigóticos.
También se ha descrito una importante correlación en la duración del sueño, en los gemelos monocigóticos a diferencia de lo que ocurre en los dicigóticos,
donde este patrón es diferente. Similares resultados se obtuvieron con la can-
Ausencia de movimientos o movimientos lentos y pendulares
Disminución de tono de los músculos antigravitorios del cuello y del tronco
Disminución estable de la frecuencia respiratoria, frecuencia cardíaca y la tensión arterial
Aumento de la motilidad intestinal
Midriasis
EMG
Características
neurovegetativas
Complejos K y husos
de sueño en menor
porcentaje
Ondas delta (0,5-2 Hz) Ondas delta (0,5-2 Hz)
de 20 % a 50 %
de más de 50 %
del total de la época
5-23 %
Fase 4
EOG
Complejos K
Husos de sueño
y puntas del vértex
Actividad theta
en más del 80 %
de una época
Fase 3
Aparición de
ritmo theta de bajo
voltaje en más de
50 % de una época
Ritmo alfa
enlentecido
fragmentado
39-63 %
Fase 2
Sueño profundo (Lento)
EEG
Densidad
Fase 1
Sueño ligero
Sueño no REM
Tabla 7.1Caracterísitcas generales de las diferentes fases de sueño
Atonía muscular
Presencia de twitches
Variaciones bruscas
de la frecuencia
respiratoria,
frecuencia cardíaca
y la tensión arterial
Miosis
Movimientos oculares
rápidos organizados
en eventos fásicos
Ondas en dientes
de sierra bilaterales
EEG desincronizado
de baja amplitud
15-25 %
Sueño REM
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tidad de horas de sueño en gemelos monocigóticos que vivían juntos o en
lugares diferentes. Este hecho demuestra la fuerte contribución de los factores genéticos a este fenotipo complejo. Otras investigaciones reflejan que la
heredabilidad de ciertos patrones de sueño, como la duración y la calidad es
de 44 %.
En resumen, estos estudios demuestran que los patrones del sueño de los
gemelos monocigóticos tienen una similitud mayor que la de los dicigóticos, lo
que confirma que este fenotipo puede tener un control genético muy potente.
La clasificación internacional de los trastornos del movimiento relacionados
con el sueño incluye el Síndrome de Piernas Inquietas (SPI), movimientos periódicos de las extremidades (MPE), contracturas musculares doloro sas
(cramps), bruxismo, movimientos rítmicos, trastornos inespecíficos, causados por drogas y los que ocurren por otras condiciones médicas.
Los movimientos periódicos de las extremidades (MPE) son trastornos del
movimiento que se producen durante el sueño. Se caracterizan por episodios de
movimientos estereotipados y repetidos de las extremidades inferiores, aunque
también pueden ocurrir en las superiores. Las primeras descripciones las realizó Symonds (1953), quien los confundió con un tipo de epilepsia nocturna y los
denominó “mioclonías nocturnas”. Lugaresi y colaboradores (1972) reportaron
la primera caracterización polisomnográfica de estos y Coleman (1982) propuso los criterios diagnósticos de los MPE.
Los MPE se caracterizan por la dorsiflexión repetitiva de las articulaciones
de los miembros inferiores (tobillo, rodilla y cadera). Estos movimientos tienen
una duración entre 0,5 y 5 s, y ocurren en intervalos de 5 y 90 s. Un índice de
MPE superior a 5 por hora de sueño para toda la noche, es patológic o.
Las causas de estos movimientos no se conocen. Un posible factor desencadenante es la desinhibición de mecanismos específicos del sistema nervioso central. Es posible un origen común entre los MPE y el reflejo espinal
flexor; en ellos se invoca la desinhibición de la respuesta excitatoria
reticuloespinal, la que puede conducir al reclutamiento patológico de las
motoneuronas de la médula espinal.
Las evidencias clínicas y de laboratorio le confieren un papel importante a
las alteraciones de los sistemas dopaminérgicos centrales, particularmente el
sistema estriato-nigral, de ahí que se asocie con otros trastornos como el trastorno conductual del sueño, narcolepsia y SPI. Se plantea que los agentes
dopaminérgicos reducen la cantidad de MPE en estas afecciones. Por tanto,
los MPE pueden ser considerados como marcadores biológicos del deterioro
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de los mecanismos dopaminérgicos; se observan con mucha frecuencia en los
pacientes con SPI, en enfermos con déficit de hierro sérico, aun en aque llos
con niveles subclínicos que no provocan anemia, y también en los ancianos y
en el curso de afecciones degenerativas .
Las alteraciones del sueño en la ataxia espinocerebelosa tipo 2 (SCA2) se
han estudiado mucho menos que otras anormalidades, como las neuropatías
periféricas, las alteraciones en la conducción a través del sistema dorsal
lemniscal, los movimientos oculares, etc. Por otro lado, los estudios que se
han realizado incluyen a pocos pacientes, los cuales además presentan gran
variabilidad clínica y genética, dadas por diferentes tiempos de evolución y
por expansiones poliglutamínicas variables, respectivamente; estos constituyen
importantes limitantes para la interpretación fisiopatológica de los resultados.
Los MPE causan despertares frecuentes y alteran la estructura del sue ño.
Se reportan en pacientes con ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3). En un
trabajo realizado en 8 enfermos de SCA2, procedentes de Alemania, se describieron como hallazgos fundamentales la presencia de sueño REM sin atonía,
sugiriendo un trastorno conductual del sueño REM subclínico; sin embar go, no
detectaron la presencia significativa de MPE.
El síndrome de las piernas inquietas (SPI) es un trastorno sensorimotor
que se caracteriza por la urgencia, referida por el paciente, de mover las
piernas. Aparece, generalmente, en horarios nocturnos, durante el reposo.
Esto determina y afecta la calidad del sueño y provoca serios trastornos
cognitivos.
Su prevalencia es de 3 a 15 % en la población general y aumenta con la
edad. Se ha identificado un defecto genético a nivel del brazo largo de los
cromosomas 12 y 14.
Criterios diagnósticos
1. Criterios esenciales:
a) Deseo imperioso de mover las piernas, habitualmente asociado con
parestesias o disestesias de estas.
b) Los síntomas se incrementan durante el reposo y mejoran con la actividad.
c) Inquietud motora dada por deambulación, movimientos en la cama y
frote de las piernas.
d) Los síntomas empeoran o solo ocurren por la tarde, o por la noche.
2. Criterios que apoyan el diagnóstico:
a) Movimientos periódicos de las piernas.
b) Trastornos del sueño y fatiga diurna.
c) Examen neurológico normal.
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d) Historia familiar de SPI.
e) Respuesta a terapia dopaminérgica.
Los cramps son sensaciones dolorosas debido a contracciones involuntarias
de los músculos aislados o de grupos musculares de las piernas, que ocurren
de manera súbita y son de gran intensidad; los músculos más afectados son
los gemelos y los intrínsecos de los pies. Se inician de modo abrupto y, en
algunos casos, pueden estar precedidas por una sensación de dolor de mínima
intensidad. Tienen una duración de pocos segundos hasta varios minutos y
luego remiten de manera espontánea.
Las causas de las contracturas musculares no se conocen. Existen varios
factores predisponentes como diabetes mellitus, enfermedades vasculares
periféricas, trastornos metabólicos, ejercicios excesivos, uso de contraceptivos orales, deshidratación y trastornos del equilibrio hidroelectrolítico, entre
otros.
Los registros electrofisiológicos muestran que los cramps comienzan con
descargas espontáneas de las motoneuronas del asta anterior de la médula
espinal, seguidas por descargas de las unidades motoras y la contracción de
las fibras musculares a frecuencias de 300 Hz. El dolor resulta del cúmulo
local de metabolitos o por la isquemia local.
Los estudios polisomnográficos revelan descargas electromiográficas de
los músculos gastrocnemios de forma no periódicas. Estos episodios también
pueden ocurrir durante la vigilia.
De modo general, se considera que los trastornos del movimiento durante
el sueño se presentan con frecuencia en algunas enfermedades degenerativas
como Parkinson, Huntington y atrofia multisistémica.
En las ataxias espinocerebelosas, los estudios polisomnográficos se caracterizan por la inclusión de pocos pacientes con gran heterogeneidad clínica
y molecular. Posiblemente, sea la causa de los pocos reportes que sobre estos
trastornos existen, relacionados con estas afecciones.
Sin embargo, en Cuba, esta situación no constituye un problema debido a
la alta concentración de enfermos y descendientes en riesgo, lo que brinda
una oportunidad única para realizar estudios de esta naturaleza.
Los trastornos del sueño en enfermos cubanos de SCA2, constituyen una
queja importante en los estadios finales de la enfermedad, los cuales afectan
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la calidad de vida y constituyen un factor que acelera la evolución y la progresión de la enfermedad. La búsqueda de nuevos blancos terapéuticos, en relación con los trastornos del movimiento durante el sueño, constituye un tema
de interés actual en las ataxias espinocerebelosas.
En un estudio realizado en familias cubanas sobre los trastornos del movimiento relacionados con el sueño, se investigaron 68 sujetos con la mutación
SCA2, de ellos 32 enfermos y 36 portadores asintomáticos. Estos pertenecían a 30 familias. El estadio clínico era ligero o moderado y la cantidad de
repeticiones del alelo expandido oscilaba entre 32 y 44 unidades de CAG.
Para eliminar el efecto de la primera noche se realizaron dos estudios a cada
sujeto, por lo que se registraron 136 polisomnogramas. Se estudió, además, un
grupo control de 32 sujetos normales que se utilizaron como controles.
Los resultados de este estudio demostraron que la principal alteración en
los sujetos presintomáticos fue la reducción del sueño REM (Fig. 7.1). Sin
embargo, no se detectaron trastornos del movimiento durante el sueño, excepto las contracturas musculares dolorosas que se observaron en una cantidad reducida de estos. Por tanto, los trastornos del movimiento no aparecen
en estadio preclínico en la SCA2.
En los sujetos enfermos predominaron los MPE y las contracturas musculares dolorosas (Fig. 7.2). Los MPE se detectaron en 42 % de los enfermos.
El índice de MPE mostró valores medios muy elevados en el grupo de los
enfermos, al ser comparados con el grupo de sujetos normales (p = 0,013); de
la misma manera el porcentaje de sueño REM, la eficiencia de sueño y el
índice de microdespertares presentaron diferencias en el grupo de los enfermos al compararse con los controles.
Estas alteraciones están muy relacionadas con el estadio clínico de los
enfermos y el tiempo de evolución. En los pacientes con mayor deterioro
clínico, según la escala SARA ( Scale for the Assessment and Rating of
Ataxia; en español, Escala para la estimación y cuantificación de la ataxia),
se observó un incremento del índice de MPE y disminución de los intervalos
entre estos movimientos (Fig. 7.3). También, existe una correlación
estadísticamente significativa entre el tiempo de evolución y las variables que
cuantifican los MPE de los pacientes con más de 10 años de evolución, 83 %
poseen un índice de MPE superior a 30 por cada hora de sueño.
Con el objetivo de evaluar el comportamiento de los MPE en los sujetos
con diferentes tamaños de la expansión poliglutamínica, se formaron tres grupos. El grupo 1 incluyó los pacientes con repeticiones entre 34 y 39 unidades
de CAG, el segundo a sujetos con CAG entre 40 y 42, mientras que en el
tercero se agruparon a los mayores de 43 unidades de CAG. Estos presentaron un comportamiento similar de la eficiencia de sueño, porcentaje de sueño
REM y NREM, y las variables que cuantificaron los MPE. La aparición de
estos movimientos puede ocurrir desde estadios tempranos de la enfermedad
ERRNVPHGLFRVRUJ
y la intensidad, la duración y la frecuencia se incrementan con el tiempo de
evolución. Estos resultados sugieren una relación entre los MPE y la
fisiopatología de la SCA2.
Fig. 7.1. Hipnograma de un sujeto normal (A) y de un sujeto presintomático (B). Se
observa la fragmentación del sueño y la disminución del sueño REM en el individuo
portador del gen SCA2.
Las causas que se invocan en los MPE, incluyen alteraciones a nivel del
Sistema Nervioso Periférico y del Sistema Nervioso Central, así como factores vasculares, genéticos y metabólicos. Los estudios imagenológicos funcionales durante el sueño, tales como el SPECT cerebral y la PET, evidencian la
reducción del receptor D2 del striatum lo que sugiere una disfunción
dopaminérgica a nivel postsináptico. Esta hipótesis se sustenta también en los
resultados beneficiosos que provoca la terapia con agentes dopaminérgicos
en estos enfermos.
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Fig. 7.2. Trastornos del movimiento relacionados con el sueño, en pacientes con SCA2.
A: épocas de 2 min en fase 4 de sueño donde se muestran los movimientos periódicos
de las extremidades en un paciente masculino de 52 años de edad y 20 años de duración
de la enfermedad. B: época de 2 min en fase 4 de sueño, donde se muestran las
contracturas musculares dolorosas el músculo tibial anterior, en una paciente femenina de 32 años y 10 años de evolución de la enfermedad.
El déficit de hierro se asocia, frecuentemente, con MPE y SPI, incluso
con niveles bajos que no provocan anemia. Esto ha generado que se postulen
varias hipótesis, ya que el hierro es un componente de los receptores
dopaminérgicos D2, los que se localizan en los ganglios basales; por tanto, su
déficit interfiere con la función de estos receptores, lo que provoca los MPE
y el SPI. La mejoría de los síntomas clínicos de este síndrome con la administración de agonistas dopaminérgicos y de dopamina apoya esa hipótesis.
Por tanto, estos resultados que se obtuvieron en los pacientes cubanos
pueden sugerir la existencia de una degeneración de las estructuras del sistema dopaminérgico, específicamente a nivel del sistema estriato-nigral. Estas aparecen después que se inicia la enfermedad y se incrementa con la
duración de la enfermedad.
Los estudios morfológicos en pacientes cubanos fallecidos por SCA2
corroboran los resultados antes descritos. Estos demuestran una pérdida
neuronal significativa a nivel del estriado y sustancia negra. Este hecho
evidencia, definitivamente, la afectación del sistema dopaminérgico en los
pacientes con SCA2, y pudiera ser la justificación de la presencia de los
MPE en estos enfermos.
Otros posibles factores que pueden estar contribuyendo con los MPE son
la presencia de un daño neuropatológico sensorial de tipo axonal en estos
pacientes y también un compromiso del sistema cordonal posterior pudieran
ser factores que potencializan estos trastornos durante el sueño, así como la
disminución marcada de los niveles de hierro sérico y del líquido cefalorraquídeo
(LCR) en los enfermos cubanos.
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Fig. 7.3. Movimientos periódicos de las extremidades y su relación con el grado de
deterioro clínico de la SCA2. Incremento del índice de MPE (A) y disminución del
intervalo entre estos (B) con el aumento de la puntuación total de la escala SARA.
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ERRNVPHGLFRVRUJ
El sistema nervioso autónomo (SNA) interviene en la regulación de las
funciones vegetativas. Inerva el músculo cardíaco, los vasos sanguíneos, los
bronquios, el intestino, los esfínteres, las glándulas exocrinas, la pupila y otros
órganos. Mantiene la homeostasis mediante el control sobre la respiración, la
circulación, la digestión, el metabolismo, la secreción glandular, la temperatura corporal, el sueño y la reproducción.
El SNA se extiende tanto en el sistema nervioso central como en el periférico. Se forma por las vías aferentes viscerales, los centros de integra ción y
las vías eferentes viscerales simpáticas y parasimpáticas. Los componentes
centrales son: el cortical, el hipotalámico, el tallo encefálico y la médu la espinal.
El hipotálamo integra las funciones autónomas y endocrinas; recibe aferencias
desde la corteza cerebral, el tronco encefálico y el cerebelo.
La porción periférica se compone por fibras mielínicas finas y amielínicas
(tipo C) que se integran a los nervios somáticos periféricos, de pares craneales o puramente viscerales. Se divide en tres componentes, el simpático, el
parasimpático y el entérico.
La primera neurona de la vía periférica se localiza a nivel del tallo cerebral o
del asta intermedio lateral de la médula espinal. La de la porción simpática se
encuentra en los segmentos cervicales bajos y toráxicos, mientras que la de la
parasimpática está en el tallo cerebral, en los últimos segmentos de la médula
lumbar y en los sacros. Las prolongaciones nerviosas de ambos componentes
emergen a través del asta anterior de la médula espinal. El axón de la vía
parasimpática es más largo que el de la simpática y su neurotransmisor es
acetilcolina.
La segunda neurona de la vía autonómica tiene una localización variable.
La simpática está en los ganglios toracolumbares prevertebrales y
paravertebrales, y forman la gran cadena ganglionar simpática. El axón de
esta neurona simpática es más largo que el de la parasimpática y finaliza en el
órgano efector sobre el que ejerce la acción por medio del neurotransmisor
norepinefrina (fibra noradrenérgica), excepto a nivel de las glándulas
ERRNVPHGLFRVRUJ
sudoríparas sobre las que actúa mediante la liberación de acetilcolina (fibra
colinérgica). La segunda neurona de la vía parasimpática, generalmente, se
encuentra en la pared del propio órgano efector, o en un ganglio parasimpático
cercano a este; su neurotransmisor es la acetilcolina (fibra colinérgica).
El sistema autonómico entérico lo forman los plexos submucosos de Meissner
y mientérico de Auerbach, inmersos en la pared del tracto gastrointestinal. Ejerce su acción con varios mediadores bioquímicos. Estos tienen semejanza estructural y funcional con los neurotransmisores y péptidos cerebrales, por lo que
algunos autores lo llaman el “segundo cerebro o cere bro intestinal”.
Uno de los métodos para la estimación del daño de las fibras nerviosas
simpáticas es el examen de la respuesta simpática de la piel (RSP), la cual
involucra en su arco reflejo a las vías aferentes y eferentes periféricas, así
como al sistema nervioso central. Se altera por múltiples condiciones patológicas, por lo que es difícil la localización topográfica de estas. Las respuestas
anormales de miembros superiores e inferiores pueden obedecer a lesiones
en la rama aferente que conducen la sensibilidad del nervio mediano o por
una ganglioneuronopatía; no obstante, pueden coexistir lesiones aisladas en la
vía eferente simpática.
Esta respuesta es polisináptica, puede tener aferencia auditiva (ruido),
somática (estímulo a un nervio periférico) y respiratoria (inspiración profunda).
El paciente debe estar en reposo, en posición decúbito supino. El laboratorio
debe estar en silencio y semioscuro. Se mide esta respuesta en la palma de la
mano y en la planta del pie. Para la medición se utiliza un electromiógrafo y se
coloca el electrodo activo (negativo) en la palma de la mano o la planta del pie
y electrodo positivo en el dorso de la mano o el pie. Las condiciones del registro
deben considerar que el filtro de baja frecuencia debe estar en 0,5 Hz y que la
velocidad de barrido de 500 ms por división. Luego se procede a evocar la
respuesta, según la aferencia elegida.
La RSP son variaciones de voltaje que se registran desde la superficie de
la piel, representan la actividad sudomotora. Esta se evoca por diferentes
tipos de estímulos, como los eléctricos, auditivos, táctiles, etc. La estimulación
eléctrica de los nervios periféricos activa las fibras aferentes o sensoriales
mielinizadas de grueso calibre (tipo II) y los tractos espinales que alcanzan el
tallo cerebral. Esta porción aferente es selectiva e independiente de las vías
sensoriales somáticas.
La parte eferente está formada por las fibras simpáticas mielinizadas de
las neuronas del asta intermediolateral de la porción Th1-L2 de la médula
espinal, las cuales terminan en los ganglios simpáticos paravertebrales. Las
fibras postganglionares son no mielinizadas (tipo C) e inervan las glándulas
sudoríparas. La parte central del arco reflejo no se conoce con exactitud aún,
se supone que sean conexiones de tipo polisinápticas que se conectan al
hipotálamo, parte ventrolateral del tallo cerebral, las porciones medial y basal
del lóbulo frontal, y la medial del lóbulo temporal.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Los potenciales fueron replicables y de fácil obtención, tanto en los enfermos como en los controles. Se caracterizaron por tener una morfología bifásica
o trifásica. No se obtuvieron respuestas en 10 % de los enfermos, tanto para
los miembros superiores como para los inferiores.
La comparación de medias demostró que, en los enfermos, los valores de
latencia de los potenciales de los miembros inferiores fueron significativamente
mayores que la de los controles; sin embargo, para los potenciales de los
miembros superiores, esta variable no mostró diferencias entre ambos grupos. La principal alteración de las amplitudes fue la reducción de estas, tanto
para los miembros superiores como para la de los miembros inferiores. En los
miembros inferiores, las alteraciones de las respuestas fueron mayores a la
de los miembros superiores (Tabla 8.1).
Tabla 8.1. Alteraciones de la RSP en sujetos enfermos de ataxia espinocerebelosa tipo 2 comparados con un grupo control
SCA2
Variables
Miembros
inferiores
Miembros
superiores
Media
Latencia
Amplitud
Latencia
Amplitud
1,486
1,802
2,280
1,008
Controles sanos
Desviación Media
estándar
0,260
1,490
0,410
0,975
1,483
2,821
2,021
1,545
t
p
-0,089
3,645
-4,463
3,014
0,929
0,000
0,000
0,003
Desviación
estándar
0,157
1,876
0,270
1,211
Nota: Para las latencias la unidad de tiempo es segundos y la amplitud microvoltios.
En 25 % de los enfermos se constató la prolongación de las latencias de
esos potenciales para los miembros inferiores, mientras que para la de los miembros superiores solo se demostró en 5,1 %. La reducción de la amplitud de los
potenciales de los miembros superiores e inferiores se presentó en 30 % de los
enfermos. Al analizar la correlación entre estas variables con la cantidad de
repeticiones de CAG y el tiempo de evolución se demostró que esas variables
no dependen del tamaño de la expansión poliglutamínica, pero sí del tiempo de
evolución. Las alteraciones de las RSP que se presentaron en la mayoría de
los pacientes representan una evidencia objetiva de la disfunción del SNA en
los sujetos con ataxia espinocerebelosa tipo 2. En la figura 8.1 se muestran
tres variantes de las principales alteraciones de la RSP en dos sujetos con
ataxia espinocerebelosa tipo 2 y un control.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Fig. 8.1. Variantes de la RSP. A: sujeto control se observan latencias y amplitudes
normales. B: sujeto enfermo de SCA2 con 9 años de evolución, se observan latencias
prolongadas y amplitudes reducidas. C: sujeto enfermo de SCA2 con 18 años de
evolución, no se observa respuesta.
La disminución significativa de las amplitudes en los enfermos sugiere la
existencia de daño predominantemente axonal de fibras simpáticas periféricas.
Estas son fibras finas no mielinizadas. También, la prolongación de las latencias
para los potenciales de miembros inferiores sugiere una desmielinización en las
fibras nerviosas de los miembros inferiores. La afectación común de latencias y
amplitudes para los miembros inferiores y solo de la latencia para los superio res
sugiere, además, la posibilidad de que la lesión afecte los componentes centrales del SNA, por tanto, no se puede descartar la existencia de lesiones de múltiples localizaciones, es decir, tanto periféricas como centra les.
Los resultados de los estudios anatomopatológicos de enfermos fallecidos
de SCA2 indican la existencia de lesiones morfológicas importantes en estructuras autonómicas y somáticas centrales. Los estudios electrofisiológicos
también evidencian alteraciones funcionales en las estructuras periféricas y
centrales del sistema nervioso somático; estos hallazgos resumen que la degeneración en la SCA2 tiene una localización multisistémica en el sistema
nervioso somático y constituyen elementos objetivos que apoyan, que las alteraciones del SNA también se extiendan hasta las porciones centrales.
El cerebelo, estructura más afectada en los enfermos de SCA2, interviene
en la regulación de la actividad neurovegetativa, y viceversa. Este órgano
establece conexiones con las estructuras autonómicas centrales y periféricas
(conexiones cerebeloautonómicas), el hipotálamo y las terminaciones autonómicas de los barorreceptores, respectivamente. También se conoce que la
norepinefrina, neurotrasmisor simpaticoadrenérgico, ejerce un control
regulatorio sobre la función cerebelosa, potencializando el efecto inhibitorio
del ácido gamma aminobutírico (GABA; en inglés, Gamma-Aminobutyric
ERRNVPHGLFRVRUJ
Acid) sobre las neuronas cerebelosas de Purkinje, durante el proceso de “inhibición lateral”. Los núcleos profundos del cerebelo, interpósito y fastigio,
ejercen una función reguladora sobre la función visceral cardiovascular.
Esta integración del cerebelo con las vías autonómicas periféricas y centrales justifica la disfunción antes descrita y permite sugerir una lesión en las
estructuras centrales del SNA. Esto se manifiesta, clínicamente, por los trastornos relacionados con el sueño, las secreciones glandulares, el sistema
gastrointestinal, etcétera.
Las alteraciones subclínicas somáticas siempre han constituido un resultado interesante en los sujetos portadores de la mutación de SCA2. Están reportadas en más de 90 % de los presintomáticos, principalmente unos tres
años previos a la aparición de los primeros síntomas y signos de la enfermedad.
El estudio de la RSP, en un grupo de presintomáticos, demostró que las
amplitudes de los potenciales plantares se encuentran disminuidas al compararse con un número similar de familiares no portadores de la mutación y que
se utilizaron como controles. Esos elementos constituyen los primeros hallazgos que indican la existencia de alteraciones autonómicas preclínicas de las
fibras simpáticas de pequeño calibre.
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ERRNVPHGLFRVRUJ
Subtipo
SCA
Localización
genómica
Gen/proteína
Principales manifestaciones
clínicas
SCA1
6p22-23
ATXN1/ataxina 1
SCA2
12p24,13
ATXN2/ataxina 2
SCA3
14q32,1
ATXN3/ataxina 3
SCA4
16q22,1
D/D
SCA5
SCA6
11q13,2
19p13,1
SPTBN2/espectrina ß-III
CACNAIA/subunidad
A1 de canal de calcio
SCA7
3p21-p12
ATXN7/ataxina 7
SCA8
13q21
ATXN8/ataxina 8
SCA10
SCA11
SCA12
SCA13
SCA14
22q13
15q14-q21
5q32
19q13.33
19q13.4
ATXN10/ataxina 10
D/D
PPP2R2B/fostatasa 2A
KCNC3/canal de potasio
PRKCG/kinasa C
SCA15/16
3p26.1
Polineuropatía, amiotrofia
y oftalmoparesias
Enlentecimiento sacádico y
neuropatía sensitiva
Manifestaciones piramidales
y extrapiramidales,
oftalmoplejía y trastornos
del sueño
Trastornos piramidales
y neuropatía axonal
Sensitiva
Ataxia “pura”
Ataxia “pura”,
polineuropatías y signos
piramidales
Pérdida de visión, sácadas
enlentecidas y manifestacio
nes piramidales
Neuropatía sensitiva y
espasticidad
Epilepsia
Ataxia “pura”
Temblor de acción
Retraso mental
Mioclonías, distonías y
neuropatía sensitiva
Ataxia “pura”
SCA17
6q27
SCA18
7q31-q32
SCA19
1p21-q21
ITPR1/receptor
de inositol-trifosfato tipo 1
TBP/proteína
Distonía, corea, demencia,
de unión a TATA.
epilepsia, parkisonismo y
sácadas enlentecidas
D/D
Neuropatía sensorimotora y
atrofia muscular neurogénica
D/D
Deterioro cognitivo
ERRNVPHGLFRVRUJ
SCA20
11p13-q11
D/D
SCA21
7p21.3-p15,1
D/D
SCA22
1p21-q23
D/D
SCA23
20p13-p12.2
PDYN/prodinorfina
SCA25
SCA26
SCA27
2p15-21
19p13,3
13q33,1
SCA28
18p11,22-q11,2
D/D
D/D
FGF14/factor
de crecimiento
de fibroblastos 14
AFG3L2/ATPasa
SCA29
SCA30
SCA31
3p26
4q34-3q35
16q22,1
SCA32
7q32-q33
Disfonía y manifestaciones
piramidales
Manifestaciones
extrapiramidales
Hiporreflexia, manifestaciones bulbares y trastornos
oculomotores
Signos piramidales y
neuropatía periférica
Neuropatía sensitiva
Ataxia “pura”
Temblor y retraso mental
Oftalmoplejía y signos
piramidales
D/D
Ataxia “pura”
D/D
Ataxia “pura”
BEAN-TK2/factor
Ataxia “pura”, hipotonía
asociado cerebral asociado y pérdida auditiva
a Nedd4-timidin-quinasa 2
A, Dis
D/D
Deterioro cognitivo y
azoospermia
Adaptado de “Cellular and molecular pathways triggering neurodegeneration in the
spinocerebellar ataxias”, Cerebellum, de Matilla-Dueñas y colaboradores (2010).
D: Desconocido . NI: No identificado . A: Ataxia. Dis: Dismetria. N: Nistagmo.
PNP: Polineuropatía. NAS: Neuropatía Axonal Sensitiva . NASM: Neuropatía Axonal sensitiva-motora.
ERRNVPHGLFRVRUJ
ADN: ácido desoxirribonucleico
ARN: ácido ribonucleico.
ARNm: ácido ribonucleico mensajero.
ATTCT: adenina, timina, timina, citosina, timina.
CAG: citosina, adenina, guanina.
CIRAH: Centro para la Investigación y Rehabilitación de las Ataxias Hereditarias.
cM: centi-Morgan.
CTA: citosina, timina, adenina.
CTG: citosina, timina, guanina.
DE: desviación estándar.
DPN: diagnóstico prenatal.
EEG: electroencefalograma.
EMG: electromiograma.
EPO: eritropoyetina.
GAA: guanina, adenina, adenina.
GABA: gamma-aminobutyric acid . En español: ácido gamma aminobutírico.
GCC: guanina, citosina, citosina.
GGC: guanina, guanina, citosina.
GSH: glutatión reducido.
kb: kilobases.
kDa: kilo-Dalton.
LCR: líquido cefalorraquídeo.
MPE: movimientos periódicos de las extremidades.
ms: milisegundos.
mV: milivoltios.
PEATC: potenciales evocados auditivos de tallo cerebral.
PESS: potenciales evocados somatosensoriales.
PUM: potenciales de unidad motora.
NMDA: n-methyl-D-aspartate. En español: n-metil-D-aspartato.
PABC: polyadenine binding protein C-terminal domain. En español: dominio Cterminal de PABP.
PABP: polyadenine binding protein . En español: proteína de unión a poliadenina.
PAM2: PABP-interacting motif 2. En español: motivo de interacción a PABP 2.
pb: pares de bases.
ERRNVPHGLFRVRUJ
PCR: polymerase chain reaction . En español: reacción en cadena de la polimerasa.
PSW: positive sharp waves. En español: ondas positivas acuminadas.
REM: rapid eye movements sleep. En español: sueño de movimientos oculares rápidos.
RSP: respuesta simpática de la piel.
SARA: scale for the assessment and rating of ataxia . En español: escala para la
estimación y cuantificación de la ataxia.
SNA: sistema nervioso autónomo.
SPI: síndrome de piernas inquietas.
TATA: timina, adenina, timina, adenina.
TGGAA: timina, guanina, guanina, adenina, adenina.
UPSIT: University of Pennsylvania smell identification test . En español: examen de
identificación de olores de la Universidad de Pensilvania.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Barbara Karina Valdes Oses