Peryndopryl w leczeniu przewlekłych zespołów wieńcowych

Rola komórek śródbłonka

Komórki śródbłonka (endothelium) wyściełają wnętrze naczyń krwionośnych. Wykazują też aktywność fizjologiczną – mają zdolność odbierania bodźców mechanicznych i hormonalnych, poprzez które regulują strukturę oraz funkcję naczyń krwionośnych. Odpowiadają za skurcz i proliferację mięśni gładkich tworzących ścianę naczynia, regulują procesy krzepnięcia krwi, w tym funkcję płytek oraz kontrolują adhezję monocytów [1]. Komórki endotelium wykazują również działanie kardioprotekcyjne, a ich dysfunkcja jest niekorzystnym wskaźnikiem prognostycznym układu sercowo-naczyniowego (rycina 1).
 

Kluczową rolę w postępowaniu dysfunkcji śródbłonka odgrywa angiotensyna II, która zmniejszając syntezę tlenku azotu (NO), powoduje skurcz mięśni gładkich, zwęża naczynia krwionośne, zwiększa ciśnienie krwi i uszkadza stopniowo ścianę naczynia, stwarzając korzystne warunki dla rozwoju miażdżycy. Ponadto stymuluje wychwyt utlenowanych cząsteczek lipoproteiny LDL i zwiększenie stężenia reaktywnej formy tlenu (reactive oxygen species – ROS) [2]. Stres oksydacyjny sprzyja proliferacji komórek mięśni gładkich naczyń, pobudza odkładanie kolagenu, co skutkuje zwężeniem światła naczynia. Dodatkowo prowadzi do apoptozy endotelium, zwiększa ekspresję inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1, sprzyjając w ten sposób zakrzepicy, uwalnia cytokiny wiążące komórki zapalne z jego powierzchnią, co prowadzi do rozwoju stanu zapalnego. Wszystkie te czynniki skutkują zaburzeniem funkcjonowania śródbłonka, zwężeniem naczyń, utratą ich elastyczności oraz odkładaniem się blaszek miażdżycowych i rozwojem choroby sercowo-naczyniowej (rycina 2).
 

Lekami, które mają duży wpływ na funkcję komórek endotelium, są inhibitory angiotensyny II (angiotensin converting enzyme – ACE). Poprzez hamowanie konwersji angiotensyny I do angiotensyny II zwiększają one dostępność NO oraz zapobiegają degradacji bradykininy, zwiększając tym samym stężenie wazodylatacyjnych substancji. W klasie inhibitorów ACE spośród wszystkich leków największą selektywność wiązania bradykininy wykazuje peryndopryl. Jego wysokie powinowactwo do tkanek i wysoki stosunek selektywności bradykinina/angiotensyna I umożliwia długotrwałe hamowanie degradacji bradykininy [3]. W niniejszym artykule przedstawiamy zebrane badania oraz zalecenia Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (European Society of Cardiology, ESC), które mówią o korzyściach stosowania ACEI u pacjentów z przewlekłymi zespołami wieńcowymi (chronic coronary syndroms – CCS). 

Peryndopryl w wytycznych ESC

Zgodnie z najnowszymi zaleceniami ESC 2019, ACEI wykazują korzystne działanie u pacjentów z CCS oraz dodatkowymi obciążeniami, takimi jak dysfunkcja skurczowa lewej komory (left ventricle – LV), cukrzyca typu 2, nadciśnienie tętnicze lub choroba naczyń obwodowych. ACEI zmniejszają częstość zawałów serca, udaru, rozwoju niewydolności serca (heart failure – HF), a także istotnie wpływają na zmniejszenie śmiertelności [1]. Choć nie są lekami pierwszego rzutu w leczeniu CCS, zaleca się ich stosowanie u pacjentów, którzy w szczególny sposób są obciążeni bardzo dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym [4]. Przytoczona w wytycznych ESC metaanaliza 24 badań, obejmujących łącznie ponad 61 tysięcy pacjentów, wykazała, że samo rozpoznanie CCS nie upoważnia do stosowania ACEI. U pacjentów bez HF stosowanie ACEI nie zmniejszało częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zgonu w porównaniu ze standardowym leczeniem, jednakże wpływało korzystnie na kontrolę ciśnienia tętniczego [5]. Leki z grupy ACEI znajdują swoje zastosowanie w wytycznych również w leczeniu dławicy mikronaczyniowej w połączeniu z β‑adrenolitykami oraz statynami. W badaniu CorMiCa oceniano tę strategię terapeutyczną w porównaniu ze standardowym schematem leczenia pacjentów z rozpoznaną chorobą wieńcową. Na podstawie oceny rezerwy przepływu wieńcowego (coronary flow reserve – CFR), wskaźnika oporów mikrokrążenia (index of microcirculatory resistance – IMR) oraz testu z acetylocholiną przydzielono 151 pacjentów do grupy badawczej lub kontrolnej. Po rocznym okresie leczenia zaobserwowano mniejsze nasilenie dolegliwości dławicowych u pacjentów w grupie badawczej, którzy otrzymywali m.in. ACEI [6]. Szczególną grupą pacjentów, u których zaleca się leczenie CCS m.in. za pomocą ACEI, są pacjenci z rozpoznaną cukrzycą typu 2, u których leki z grupy ACEI działają nie tylko nefroprotekcyjnie, opóźniając schyłkową niewydolność nerek, ale również zapobiegają zdarzeniom sercowo-naczyniowym, takim jak zawał mięśnia sercowego czy udar mózgu [4].

Peryndopryl w badaniach randomizowanych

Jednym z pierwszych badań oceniających działanie peryndoprylu w prewencji wtórnej u pacjentów z CCS było badanie EUROPA, w którym wzięło udział 12 218 pacjentów. Zostali oni losowo przydzieleni do grupy otrzymującej peryndopryl ze standardowym leczeniem lub do grupy stosującej standardowe leczenie przy użyciu β‑adrenolityków, statyn oraz leków przeciwpłytkowych. Wyniki badania EUROPA dostarczyły pierwszych dowodów na skuteczność działania peryndoprylu. Korzyści stosowania leku zaczęły pojawiać się już po pierwszym roku (względne zmniejszenie ryzyka 10%, p = 0,35) i stopniowo wzrastały w trakcie badania. Liczba hospitalizacji z powodu niewydolności serca była zmniejszona po podaniu peryndoprylu o 39%. Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 4,2 roku odnotowano 20% zmniejszenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, liczby zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem oraz epizodów zatrzymania krążenia po uprzednio podjętej resuscytacji, w każdym z przypadków na korzyść peryndoprylu (p < 0,001) [7]. 
W badaniu PERTINENT (n = 1200 pacjentów), które było kontynuacją badania EUROPA, inkubowano ludzkie komórki śródbłonka żyły pępowinowej (human umbilical vein endothelial cells – HUVECS) z surowicą pacjentów przed leczeniem i 1 rok po leczeniu peryndoprylem vs placebo. Peryndopryl regulował w górę aktywność białka eNOS, czyli syntazy tlenku azotu, o 27% (p < 0,05). Ponadto zmiany te były silnie skorelowane ze zwiększonym osoczowym poziomy bradykininy (p < 0,05), który był przywrócony do normalnego poziomu fizjologicznego jak u zdrowych ochotników. Dodatkowo wykazano, że peryndopryl zmniejsza wskaźnik apoptozy komórek śródbłonka o 31% (p < 0,05). PERTINENT było kolejnym badaniem, które udowodniło, że peryndopryl poprawia czynność śródbłonka poprzez zwiększenie bradykininy i zmniejszenie stężenia angiotensyny II [8]. 
Ceconi i wsp. w jednym ze swoich licznych badań porównali między sobą leki z grupy ACEI: ramipryl, chinapryl, trandolapryl, enalapryl oraz peryndopryl. Wyniki pokryły się z badaniem PERTINENT – peryndopryl w największym stopniu zmniejszył apoptozę komórek śródbłonka indukowaną lipopolisacharydami [3]. Apoptoza w tym wypadku była bardzo ważnym markerem śródbłonkowej śmierci, czyli dysfunkcji endotelium.
O ile poprzednie badania skupiały się na pacjentach z rozpoznanym CCS, o tyle kolejne z nich – badanie DAPHNET – obejmowało 57 pacjentów z cukrzycą oraz nadciśnieniem tętniczym. Pacjentom tym dwukrotnie zwiększono dawkę przyjmowanego dotychczas peryndoprylu z 4 mg do 8 mg. Poskutkowało to istotnie wyższą rozciągliwością tętnicy szyjnej i istotnie mniejszą średnicą wewnętrzną tętnicy szyjnej powyższej grupy pacjentów [9]. Wykazano, że peryndopryl, poza obniżeniem wartości ciśnienia tętniczego, dodatkowo zmniejsza sztywność tętnic, a nawet może odwrócić dokonaną już zmianę strukturalną ściany tętnicy. 
U pacjentów z cukrzycą w badaniu ADVANCE oceniano kliniczne korzyści wynikające z obniżenia ciśnienia tętniczego, stosując lek złożony będący połączeniem perindoprilu z indapamidem (grupa badawcza). Po ponad czterech latach follow-up wykazano zmniejszenie częstości występowania zarówno udaru niedokrwiennego (w tym udar mózgu niezakończony zgonem, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych), jak i udaru mikronaczyniowego (w tym nowy epizod lub pogarszający się nefropatii i retinopatii) o 9% w porównaniu z grupą kontrolną (p < 0,05). Zaobserwowano również zmniejszenie śmiertelności ogólnej lub z przyczyn sercowo-naczyniowych odpowiednio o 14% i 18% [10]. 
Z kolei w badaniu PERSPECTIV postanowiono ocenić zdolność ACEI do zapobiegania progresji miażdżycy w naczyniach wieńcowych na przykładzie peryndoprylu. Była to kontynuacja badania EUROPA, tym razem jednak skupiono się na ocenie tętnic wieńcowych w koronarografii i ultrasonografii wewnątrznaczyniowej. Na podstawie analizy 118 pacjentów wykazano, że wpływ peryndoprylu zależy od stopnia zwapnienia blaszki miażdżycowej. O ile blaszki o wysokiej zawartości wapnia nie ulegały zmianie po leczeniu ACEI, o tyle blaszki miażdżycowe bez lub z niewielką zawartością wapnia ulegały regresji po zastosowaniu peryndoprylu. Wynik tej analizy jest kolejnym dowodem na to, że stosowanie ACEI u pacjentów z CCS ma swoje zastosowanie w naprawie istniejących już zmian w naczyniach.
Peryndopryl może wpływać nie tylko na strukturę naczyń, ale również na budowę mięśnia sercowego. Remodeling LV, polegający na przeroście mięśnia LV oraz postępującej dysfunkcji skurczowej, jest jednym z prekursorów chorób sercowo-naczyniowych. Badanie PREAMI wykazało, że u pacjentów w podeszłym wieku po zawale mięśnia sercowego z zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory (left ventricle ejection fraction – LVEF) można zapobiec takiej przebudowie, stosując peryndopryl w dawce 8 mg na dobę. Porównując grupę badawczą z grupą kontrolną, można zauważyć znaczącą korzyść stosowania peryndoprylu – remodeling LV wystąpił u 27,7% pacjentów leczonych peryndoprylem w porównaniu z 51,2% pacjentów otrzymujących placebo (p < 0,001) [11]. W leczeniu HF ACEI mogą być stosowane wymiennie z blokerami receptora angiotensyny II (angiotensin receptor blockers – ARB), nie znajduje to jednak zastosowania w leczeniu pacjentów z CCS. Sartany, choć inaktywują działanie angiotensyny II, nie hamują degradacji bradykininy, nie wykazując tym samym wpływu na komórki śródbłonka [12].

Podsumowanie

Zarówno w wytycznych ESC, jak i w przytoczonych badaniach randomizowanych wykazano wiele korzyści stosowania ACEI u pacjentów z CCS oraz innymi obciążeniami, takimi jak HF, cukrzyca oraz nadciśnienie tętnicze. Spośród wszystkich ACEI to peryndopryl wydaje się mieć największy wpływ na podwyższenie stężenia bradykininy, tym samym wpływając na wiele markerów dysfunkcji śródbłonka, takich jak sztywność tętnic oraz postęp miażdżycy. Istnieje również wiele dowodów na skuteczność stosowania peryndoprylu w terapii nadciśnienia tętniczego oraz niewydolności serca. Ponadto według najnowszych badań peryndopryl wpływa na zmniejszenie ryzyka zachorowalności i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych dużej grupy obciążonych kardiologicznie pacjentów.

Piśmiennictwo do artykułu dostępne w redakcji