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APG – SOI III Emilly Lorena Queiroz Amaral – Medicina/3º Período 1 APG 26 – Depende da medula 1) COMPREENDER AS CAUSAS DA PROLIFERAÇÃO LEUCOCITÁRIA, A FISIOPATOLOGIA, MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS (COMPLICAÇÕES), DIAGNÓSTICO (CLÍNICO E LABORATORIAL) DA LEUCEMIA LINFÓIDE E MIELOIDE As leucemias são neoplasias malignas de células originalmente derivadas de células precursoras hematopoéticas. Se caracterizam pela substituição difusa da medula óssea por células neoplásicas imaturas em proliferação desregulada. As células leucêmicas entram na corrente sanguínea, onde podem ser observadas em grande número, na maioria dos casos. Além disso, elas podem infiltrar o fígado, o baço, os linfonodos e outros tecidos, causando aumento desses órgãos. A leucemia é a causa mais comum de câncer em crianças e adolescentes. As leucemias são classificadas de acordo com o tipo predominante de células: linfocítica ou mieloide e quanto a condição: aguda ou crônica. A leucemia é dividida em 4 tipos: Leucemia linfocítica (linfoblástica) aguda (LLA); Leucemia linfoide crônica (LLC); Leucemia mieloide (mieloblástica) aguda (LMA); Leucemia mieloide crônica (LMC); As leucemias linfocíticas envolvem linfócitos imaturos e seus progenitores que se originam na medula óssea, mas se infiltram no baço, linfonodos, sistema nervoso central e outros tecidos. As leucemias mieloides envolvem as células-tronco mieloides pluripotentes da medula óssea e interferem na maturação de todas as células sanguíneas, incluindo granulócito, hemácias e trombócitos. As causas da leucemia são em grande parte desconhecidas, mas, pessoas expostas a altos níveis de radiação, benzeno, toxinas, fármacos, produtos químicos e gases estão associados com a incidência da leucemia. Além disso, a existência de predisposição genética para o desenvolvimento de leucemia aguda é sugerida. A biologia molecular da leucemia aponta que os eventos causadores de distúrbios exercem seus efeitos por meio da desregulação dos genes que normalmente regulam o desenvolvimento e a homeostasia das células sanguíneas. Estudos citogenéticos têm demonstrado que há alterações cromossômicas recorrentes em mais da metade de todos os casos de leucemia. Ruptura ou desregulação dos genes e produtos de genes específicos ocorridos nos locais dessas aberrações cromossômicas contribui para o desenvolvimento de leucemia. LEUCEMIAS AGUDAS = vão atingir as células imaturas (blastos) As leucemias agudas são cânceres de células progenitoras hematopoiéticas. Geralmente têm manifestação súbita, com sinais e sintomas relacionados com a função da medula óssea. LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA (LLA) FISIOPATOLOGIA A Leucemia Linfocítica Aguda (LLA) é uma proliferação clonal de precursores linfoides anormais na medula óssea. A LLA engloba um grupo de neoplasias compostas por precursores de linfócitos B (pré-b) ou T (pré-T), denominados linfoblastos. A LLA acomete com mais frequência crianças, sendo responsável por 3 de cada 4 casos de leucemia infantil e a doença maligna mais comum na infância. Apesar disso, ela pode também acometer adultos, principalmente entre os 25 e 37 anos de idade, sendo que nesse grupo, o prognóstico da doença é pior em relação ao Numerosos leucócitos anormais APG – SOI III Emilly Lorena Queiroz Amaral – Medicina/3º Período 2 acometimento pediátrico. No Brasil, a LLA tem incidência de 6,5 casos a cada um milhão de pessoas, por ano. A maioria dos pacientes com LLA apresentam alterações numéricas e estruturais nos cromossomos de suas células leucêmicas: Hiperploidia: mais de 50 cromossomos; Poliploidia: 3 ou mais conjuntos de cromossomos; Translocação; Deleção cromossômica. Muitas dessas aberrações cromossômicas acabam desregulando a expressão e a função de fatores de transcrição necessários para o desenvolvimento de células hematopoiéticas normais. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS A clinica é derivada da supressão da medula óssea infiltrada por células leucêmicas. Dessa forma, terá: Anemia: palidez, fraqueza, cansaço Febre e sudorese noturna, que está presente em 1/3 dos casos, associada ou não a infecção; Hemorragias: pele e mucosas, devido a plaquetopenia; Artralgia e dores ósseas: mais comum em crianças, ocorrem pela distensão do periósteo, devido a infiltração leucêmica; Confusão mental, cefaleia, convulsões, coma e compressão dos nervos cranianos (VI e VII): As células leucêmicas também conseguem atravessar a barreira hematoencefálica e se abrigar no SNC, dessa forma, ocorre devido a infiltração ou hemorragia de SNC ou a síndrome de leucostase (muito blasto na circulação). Na síndrome de leucostase, o elevado número de blasto leucêmico circulante aumenta a viscosidade do sangue e predispõe ao desenvolvimento de embolia leucoblástica, com obstrução de pequenos vasos sanguíneos na circulação pulmonar e cerebral. Além disso, pode ter: adenomegalias, hepatomegalia, esplenomegalia, sinais de compressão do mediastino na LLA-T (associada a proliferação T) e leucemia testicular, as duas últimas menos comuns. DIAGNÓSTICO O diagnóstico pode ser feito pelo hemograma, que pode apresentar leucocitose com presença de blastos, contudo, o paciente pode apresentar leucopenia, ou seja, não ter blastos na circulação, só tem as células leucêmicas dentro da medula óssea, nesse caso, o diagnóstico pelo hemograma não é eficaz, e o hemograma indica pancitopenia (redução do número de eritrócitos, leucócitos e plaquetas). Classicamente, no diagnóstico deve-se avaliar a medula óssea: mieolograma, que vai encontrar >20% de blastos. Faz-se também a fenotipagem e a citogenética do material de medula óssea coletado para a definição do diagnóstico. Exames radiológicos podem mostrar lesões ósseas líticas e massa mediastinal causada por aumento do timo e/ou de linfonodos mediastinais, característica da LLA-T. LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) FISIOPATOLOGIA As LMA são um grupo diverso de neoplasias que afetam as células precursoras mieloides na medula óssea. = grupo heterogêneo de doenças clonais em que ocorre a proliferação anormal de progenitores hematopoiéticos e essas células vão se acumular na medula óssea, prejudicando a produção normal de células (hemácias, leucócitos e plaquetas). Além disso, ela pode infiltrar outros tecidos e comprometer a função de órgãos. Como resultado, os elementos normais de medula são substituídos por acúmulo de blastos, relativamente indiferenciados, com resultante supressão das células progenitoras restantes, anemia, neutropenia e trombocitopenia. A LMA é o tipo leucêmico mais comum do adulto, correspondendo a 90% dos casos de leucemia. Pode acometer também crianças, representando 15% das leucemias em crianças menores de 10 anos. Grande massa mediastinal, causada por aumento do timo, ao diagnóstico. A infiltrac ̧ão de órgãos causa dor óssea, linfonodopatia. A imagem mostra linfonodopatia acentuada em um menino. APG – SOI III Emilly Lorena Queiroz Amaral – Medicina/3º Período 3 No Brasil, tem-se uma estimativa de incidência de 1,11 caso de LMA a cada 100 mil habitantes. Os fatores causais não são exatamente conhecidos, mas a irradiação ionizante e a exposição a derivados de benzeno estão relacionadas com o desenvolvimento da LMA. Sabe-se que a maioria está associada a alterações genéticas adquiridas que inibem a diferenciação mieloide terminal = afetando genes que codificam fatores de transcrição importantes para hematopoiese normal. Um subtipo de LMA, a leucemia pró-mielocítica aguda, que representa 10% dos casos de adultoscom LMA, está associada à translocação cromossômica t(15;17), que produz um gene de fusão que codifica para uma porção do fator de transcrição, o ácido retinóico receptor-A (RARa), fundida com uma porção de outra proteína, PML. Essa alteração no receptor do ácido retinoico produz um bloco de diferenciação que pode ser superado com doses farmacológicas de ácido retinóico. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS O quadro clinico da LMA incluirá sintomas decorrentes da falência da medula óssea em produzir os elementos sanguíneos. Assim, é comum observar quadros típicos de: Anemia: que incluem fadiga, palidez cutâneo-mucosa e fraqueza; Leucopenia: que faz com que haja predisposição a infecções e a quadros de febre, tanto pela própria leucemia ou em decorrência dos quadros infecciosos. Sangramentos: com a ocorrência de hemorragias, epistaxe e o aparecimento de petéquias. Esses sintomas se relacionam à gravidade da trombocitopenia (problema na hemostasia primária) encontrada no paciente. Além disso, os pacientes podem apresentar quadro de coagulação intravascular disseminado, sobretudo aqueles que possuem o subtipo M3 de LMA (leucemia pro-mielocítica). Como pode causar infiltração em órgãos e tecidos, pode-se encontrar nos pacientes: Hepatomegalia; Esplenomegalia; Linfadenopatia; Hipertrofia de gengiva (quase não consegue ver os dentes); Dor óssea; Sarcomas granulocíticos (tumores extramedulares localizados em ossos, no periósteo, em linfonodos, na pele e em tecidos moles). Alguns sintomas indicam o acometimento do sistema nervoso central. Entre eles, podemos observar a ocorrência de cefaleia, de convulsões e de alterações visuais. DIAGNÓSTICO Nos exames laboratoriais de um paciente com LMA, podemos encontrar contagens hematológicas muito variadas. Na maioria dos casos, o paciente apresenta leucocitose com frequente presença de mieloblastos; Encontra-se anemia normocítica e normocrômica; Pode ter alterações da hemostasia, principalmente se for do subtipo M3 (pro-mielocítica); Nesses casos, terá consumo de fatores plasmáticos = CIVD, podendo resultar em quadro de coagulação intravascular disseminada; Alargamento do tempo das provas de coagulação (TT, TP e TTPa); Queda do fibrinogênio (hipofibrinogemia); Aumento dos produtos de degradação da fibrina; Aumento de D-dímero. Dessa forma, o paciente com a leucemia pro- mielocítica tem muita hemorragia = um quadro bem grave. A biopsia de medula óssea pode ser usada para determinar as características moleculares da leucemia, o grau de envolvimento da medula óssea e a morfologia e histologia da doença. No mielograma, encontra-se mais de 20% de mieloblastos e diminuição de células das outras linhagens (menor número de hemácias, plaquetas e leucócitos normais sendo produzidos). O diagnóstico também é dado quando há mais de 20% de mieloblastos leucêmicos no sangue periférico. A definição desses blastos como blastos da LMA pode ser feita de várias formas: Análise da morfologia celular ao microscópio: método que depende da análise de um examinador competente e que, portanto, está sujeito a erro. Citoquímica: Um achado patognomônico da LMA é a visualização de Bastones de Auer, vistos como pequenas linhas dentro do citoplasma celular. APG – SOI III Emilly Lorena Queiroz Amaral – Medicina/3º Período 4 Outros métodos, mais modernos, utilizados para a definição dos tipos de leucemias mieloides agudas são: Imunofenotipagem: é mais sensível, determinando qual o tipo de célula e sua origem, através de marcadores; Citogenética: usados para determinar anormalidade citogenéticos, não somente com fins diagnósticos, mas também para definição de prognóstico. LEUCEMIAS CRÔNICAS = vão atingir as células maduras Em contraste com as leucemias agudas, as leucemias crônicas são neoplasias malignas que envolvem a proliferação de células mieloides e linfoides com diferenciação mais completa. LEUCEMIA LINDOIDE CRÔNICA (LLC) FISIOPATOLOGIA A LLC é uma doença que tem origem nas células linfoides MADURAS, que passam a se multiplicar descontroladamente. Essas células linfoides alteradas em excesso ocupam a medula óssea, prejudicando a produção de tipos celulares normais e, além disso, podem se infiltrar em órgãos linfoides, como o baço e os linfonodos. A LLC, uma malignidade clonal dos linfócitos B, é a forma mais comum dentre as doenças linfoproliferativas crônicas. Ela corresponde a 30% de todos os casos de leucemias. Anualmente, a incidência é de 2 a 6 casos a cada 100 mil habitantes, sendo que a incidência é mais alta quando maior a faixa etária analisada. Costuma acometer pacientes idosos, por volta da faixa etária dos 60-80 anos, e apenas 10% dos casos são abaixo de 50 anos. *mais comum em homens A etiologia da doença é desconhecida, porém, acredita-se que exista algum tipo de predisposição genética para o seu desenvolvimento e também a exposição a químicos e derivados de petróleo aumenta o risco para a doença. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Os sinais e os sintomas clínicos da LLC estão fortemente relacionados com a infiltração progressiva da medula óssea e dos tecidos linfoides por linfócitos neoplásicos e com defeitos imunológicos secundários. A maioria dos pacientes com LLC é totalmente assintomática, sendo a doença descoberta eventualmente em exames de rotina, por achado de linfocitose importante em hemograma de rotina, o que leva a uma investigação mais apurada. Quando há sintomas (forma agressiva), tem-se: Linfadenopatia generalizada: caracteriza-se pela presença de pequenos linfonodos palpáveis (em alguns casos podem ser maiores), de consistência fibroelástica, móveis e indolores, sem sinais flogísticos. Perda de peso; Queixas de cansaço (anemia); Hepatomegalia; Esplenomegalia; Infiltração leucêmica em outros órgãos (tonsilas, meninges e pele); Hipogamaglobulinemia é comum em casos de LLC, especialmente em pessoas com doença avançada. Imunossupressão é um problema significativo que resulta de hipogamaglobulinemia e disfunção da imunidade celular. No início do curso da doença predominam infecções bacterianas, como pneumonia; na doença avançada, predominam infecções fúngicas e virais, sobretudo herpes-zóster. DIAGNÓSTICO A principal característica diagnóstica de LLC é o achado de linfocitose isolada. A contagem geralmente é superior a 20.000/μℓ, e pode se elevar para várias centenas de milhares. Geralmente, 75 a 98% são linfócitos. O hematócrito e a contagem de plaquetas são, geralmente, normais na apresentação. O diagnóstico é feito pela análise das características morfológicas das células presentes no sangue periférico e pela realização de mielograma, para análise das células em esfregaço da medula óssea. Em alguns casos, pode ser necessária a análise histológica da medula óssea, dos gânglios linfáticos ou do baço. Além disso, pode-se fazer a complementação do diagnóstico com estudos citogenéticos e de biologia molecular que, além da função diagnóstica, auxiliam na definição do prognóstico da doença. APG – SOI III Emilly Lorena Queiroz Amaral – Medicina/3º Período 5 O achado de deleção do cromossomo 17p ou 11q é um indicador de mau prognóstico. Alguns critérios são verificados para a definição do diagnóstico de LLC: O paciente deve possuir leucocitose acima de 5.000 linfócitos B por microlitro, deve haver predomínio de linfócitos pequenos e maduros, a imunofenotipagem deve ser característica de LLC e infiltração de medula óssea ≥ 30% linfócitos maduros, quando é realizado o mielograma (não é obrigatório). As 3 primeiras características são possíveis só pelo sangue periférico,ou seja, a doença já está no sangue periférico. LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC) FISIOPATOLOGIA É uma doença clonal das células progenitoras hematopoiéticas pluripotentes, dessa forma, é caracterizada por proliferação excessiva de granulócitos, precursores eritroides e megacariócitos da medula óssea. Diferentemente dos outros tipos de leucemias, em que a etiologia costuma ser desconhecida, nos pacientes com LMC as células apresentam uma anomalia citogenética específica: o cromossomo Philadelphia. Trata-se de uma translocação entre os cromossomos 9 e 22, nas localizações q34 e p11. Essa fusão de genes dá origem a um gene híbrido, chamado BCR-ABL, que irá definir a transcrição de uma proteína com alta atividade de tirosina quinase. Essa atividade enzimática está envolvida com a regulação da proliferação celular, então, se há mutação genética, terá alteração na regulação, fazendo com que as células proliferem desgovernadamente!!! A doença ocorre em ambos os sexos, com mais frequência entre os 40 e 60 anos de idade. No entanto, pode ocorrer em crianças e em recém-nascidos, assim como em pessoas muito idosas. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS O quadro clínico da LMC é caracterizado por uma hiperplasia mieloide acompanhada de leucocitose, neutrofilia e basofilia. É muito comum também a presença de esplenomegalia, observada em mais de 80% dos casos. A história natural da doença é dividida em três fases: FASE CRÔNICA DA DURAÇÃO VARIÁVEL: o início da fase crônica é geralmente lento, com sinais/sintomas inespecíficos (poucos sintomas ou assintomático) como fraqueza, sudorese, febre, palidez e perda de peso. A intensidade dos sintomas está relacionada ao grau de leucocitose no sangue periférico. Geralmente tem duração de 3 a 5 anos. FASE ACELERADA CURTA: é caracterizada por esplenomegalia, que muitas vezes provoca sensação de plenitude e desconforto abdominal, e sinais/sintomas progressivos. Durante essa fase, surgem sinais/sintomas constitucionais, como febre baixa, sudorese noturna, dor óssea e perda de peso devido a rápida proliferação e hipermetabolismo das células leucêmicas. Além disso, pode ocorrer sangramento e equimoses por conta das plaquetas disfuncionais. Geralmente, dura 6 a 12 meses (curta duração). FASE TERMINAL DE CRISE BLÁSTICA: representa a evolução para leucemia aguda, e é caracterizada por aumento na circulação sanguínea do número de precursores mieloides, especialmente blastos. Os sinais/sintomas constitucionais se tornam mais proeminentes durante esse período (quadro clínico mais grave), a esplenomegalia pode se acentuar significativamente e pode haver infiltração extramedular dos blastos, podendo acometer a pele, linfonodos, os ossos e o sistema nervoso central, causando sintomas. Uma vez atingida essa fase, a sobrevida sem tratamento adequado costuma ser de 3 a 6 meses. DIAGNÓSTICO Muitas vezes o diagnóstico da LMC é feito em pacientes assintomáticos, na fase crônica da doença, por meio da realização de exames de rotina. Nesse caso, costuma-se encontrar no hemograma uma leucocitose com presença de células em todas as fases de maturação. FASE CRÔNICA DA DURAÇÃO VARIÁVEL: costuma mostrar leucocitose, de normalmente 25.000 a 400.000 células por microlitro, podendo ser maior em alguns casos. Também é comum observar a existência de anemia normocítica e normocrômica. As plaquetas podem estar normais ou aumentadas. Há aumento da desidrogenase láctica (DHL) e do ácido úrico. FASE ACELERADA CURTA: pode-se encontrar no hemograma uma trombocitose, que pode evoluir para uma trombocitopenia. APG – SOI III Emilly Lorena Queiroz Amaral – Medicina/3º Período 6 FASE TERMINAL DE CRISE BLÁSTICA: encontra-se no hemograma uma leucocitose neutrofílica, com presença de células mieloides em varias fases de maturação. Além disso há basofilia, e é necessário realizar testes citogenéticos para pesquisar a presença do cromossomo Philadelphia que, além de ser um marcador da doença, é um marcador de prognóstico da evolução do tratamento da doença. Pode ser feita a pesquisa do gene BCR-ABL por meio do PCR. REFERÊNCIAS HOFFBRAND, A. VICTOR; MOSS, PAUL A. H. Fundamentos em Hematologia de Hoffbrand. 7 ed. – Porto Alegre: Editora Artmed, 2018. NORRIS, Tommie L. Porth - Fisiopatologia. 10. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2021.
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