Nörolojik Tutulumla Seyreden Paraneoplastik ... - Klinik Gelişim

Nörolojik <strong>Tutulumla</strong><br />

<strong>Seyreden</strong> <strong>Paraneoplastik</strong><br />

Sendromlar<br />

Erdem TÜZÜN<br />

İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul<br />

Giriş<br />

<strong>Paraneoplastik</strong> nörolojik sendrom (PNS), kanserli hastalarda<br />

ortaya çıkan, altta yatan eşlikçi tümörün doğrudan<br />

ve lokal etkileriyle oluşmayan, metastaz, fırsatçı infeksiyonlar<br />

ve kanser tedavisinin yan etkileri ile açıklanamayan<br />

ve önemli bir kısmının otoimmün kökenli mekanizmalarla<br />

oluştuğu kabul edilen bir nörolojik tablodur<br />

(Tablo I). 1-4 Kanser hastalarında sıklıkla görülen vasküler<br />

ve metabolik kökenli nörolojik sendromlar da tümörün<br />

doğrudan etkisiyle ortaya çıkmamalarına rağmen PNS<br />

tablolarına dahil edilmezler. Ancak son yıllarda bu sendromların<br />

bir kısmının antikor aracılı olan ve olmayan<br />

paraneoplastik mekanizmalarla oluştuğunu düşündüren<br />

çalışmalar bildirilmiştir. 5<br />

Tablo 1: <strong>Paraneoplastik</strong> nörolojik sendromlar<br />

Klasik sendromlar<br />

PNSlar’ın özellikle küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK),<br />

timoma, monoklonal gamapati ve hematolojik malignitelerin<br />

seyrinde sıklıkla (%3-15) gözlendiği bilinmekle beraber,<br />

tüm kanser olgularında PNS görülme sıklığı ile ilgili<br />

olarak, farklı çalışmalarda, 1/1000 ile 1/10000 arasında<br />

değişen değerler bildirilmiştir. 1-3 PNSlar nadir olarak ortaya<br />

çıkmakla beraber, olguların çoğunda, kanser tanısından<br />

önce ve genellikle kanser henüz çok küçük ve tedavi edilebilir<br />

durumdayken gelişmeleri sebebiyle önemlidirler.<br />

Kanser tanısından sonra ortaya çıkan PNS bulguları, fırsatçı<br />

infeksiyonlara ve kanser tedavisinin yan etkilerine<br />

bağlı nörolojik sendromları taklit edebilirler. Ayrıca kanser<br />

olgularında sıklıkla görülen, örneğin limbik ensefalit<br />

veya subakut serebellar dejenerasyon gibi sendromlar,<br />

her zaman altta yatan bir kansere işaret etmezler. Bazı<br />

Klasik olmayan sendromlar<br />

Santral sinir sistemi<br />

Periferik sinir sistemi<br />

Subakut serebellar dejenerasyon<br />

Limbik ensefalit<br />

Ensefalomiyelit<br />

Opsoklonus-miyoklonus<br />

Lambert-Eaton miyastenik sendromu<br />

Subakut duysal nöronopati<br />

Gastrointestinal parezi ve<br />

psödoobstrüksiyon<br />

Dermatomiyozit<br />

Beyinsapı ensefaliti<br />

Optik nörit<br />

Stiff-man sendromu<br />

Miyelit<br />

Nekrotizan miyelopati<br />

Motor nöron hastalığı<br />

Kanser ilişkili retinopati<br />

Melanoma ilişkili retinopati<br />

Miyastenia gravis<br />

Subakut motor nöropati<br />

Subakut / kronik sensorimotor nöropati<br />

Guillain-Barré sendromu<br />

Vaskülitik nöropati<br />

Otonomik nöropati<br />

Mononöritis multipleks<br />

Brakiyal nörit<br />

Nöromiyotoni<br />

Polimiyozit<br />

Akut nekrotizan miyopati<br />

<strong>Klinik</strong> Gelişim 71

---

nörolojik sendromlar kanserle beraber daha sık görülürler<br />

veya klinik özellikleri doğrudan paraneoplastik<br />

etyolojiyi düşündürür. Bunlara “klasik” PNS denir. Bazı<br />

sendromlar ise genellikle kanseri olmayan olgularda ortaya<br />

çıkar. Bunlara da “klasik olmayan” sendromlar denir<br />

(Tablo I). Beyinsapı ensefaliti, miyastenia gravis ve polimiyozit<br />

gibi “klasik olmayan” sendromlarda eşlikçi bir<br />

kanser bulma olasılığı düşüktür ve bu olgularda kanserin<br />

diğer komplikasyonlarının öncelikli olarak taranması<br />

gerekmektedir. 1,4 Bunun yanında, iyon kanallarına karşı<br />

gelişen antikorlarla ilişkili “klasik sendromlar” da sıklıkla<br />

eşlik eden bir tümör olmaksızın ortaya çıkabilir. Örneğin<br />

voltaja duyarlı potasyum kanalı (voltage-gated potassium<br />

channel; VGKC) antikorlarının saptandığı limbik ensefalit<br />

olgularının sadece %20’sinde tümör saptanabilmiştir<br />

(Tablo 2). 4<br />

Tablo 2: <strong>Paraneoplastik</strong> antikorlarla ilişkili tümörler ve paraneoplastik nörolojik sendromlar<br />

Antikor Sendrom Kanser<br />

İyi karakterize edilmiş paraneoplastik antikorlar<br />

Hu (ANNA-1)<br />

Ensefalomiyelit, duysal nöronopati, serebellar<br />

dejenerasyon, limbik ensefalit<br />

KHAK, nöroblastoma<br />

Yo (PCA-1) Serebellar dejenerasyon Over, diğer jinekolojik, meme<br />

CV2/CRMP5<br />

Ensefalomiyelit, duysal nöronopati, limbik ensefalit,<br />

serebellar dejenerasyon<br />

KHAK, timoma<br />

Ri (ANNA-2)<br />

Ataksi, opsoklonus-miyoklonus, beyin sapı ensefaliti,<br />

serebellar dejenerasyon<br />

Meme, jinekolojik, KHAK<br />

Ma1/Ma2 (Ta)<br />

Limbik, diensefalik, beyin sapı ensefaliti, serebellar<br />

dejenerasyon<br />

Testis, KHAK dışı akciğer,<br />

parotis, meme, kolon<br />

Amfifizin Stiff-man sendromu, ensefalomiyelit Meme, over, KHAK<br />

Kısmen karakterize edilmiş paraneoplastik antikorlar<br />

Tr Serebellar dejenerasyon Hodgkin lenfoması<br />

mGluR1 Serebellar dejenerasyon Hodgkin lenfoması<br />

Zic4 Serebellar dejenerasyon KHAK<br />

PCA-2 Çeşitli KHAK<br />

ANNA-3 Çeşitli KHAK<br />

MysB LEMS KHAK<br />

Rekoverin Fotoreseptör dejenerasyonu KHAK<br />

Bipolar hücre<br />

antijenleri<br />

Retinal dejenerasyon<br />

Melanoma<br />

Hem kanser olgularında hem de kanseri olmayan olgularda saptanan antikorlar<br />

NMDAR Ensefalit, limbik ensefalit Over teratomu<br />

VGKC Limbik ensefalit, nöromiyotoni Timoma, KHAK<br />

VGCC LEMS, serebellar dejenerasyon KHAK<br />

Müsküler AChR Miyastenia gravis Timoma<br />

Nöronal AChR Otoimmun otonomik nöropati KHAK<br />

AMPAR Limbik ensefalit KHAK, timoma, meme<br />

GAD Stiff-man sendromu, limbik ensefalit, serebellar ataksi Timoma<br />

ANNA: anti-nöronal nükleer antikor<br />

KHAK: küçük hücreli akciğer kanseri<br />

PCA (Purkinje cell cytoplasmic antibody): Purkinje hücresi sitoplazmik antikoru<br />

mGluR: metabotropik glutamat reseptörü<br />

LEMS: Lambert-Eaton miyastenik sendromu<br />

CAR (carcinoma associated retinopathy): kanserle ilişkili retinopati<br />

NMDAR: N-metil-D-aspartat tipi glutamat reseptörü<br />

VGKC (voltage-gated potassium channel): voltaja bağımlı potasyum kanalı<br />

VGCC (voltage-gated calcium channel): voltaja bağımlı kalsiyum kanalı<br />

AChR (acetylcholine receptor): asetilkolin reseptörü<br />

AMPAR: alfa-metil-propiyonik asit tipi glutamat reseptörü<br />

GAD: glutamik asit dekarboksilaz<br />

72<br />

<strong>Klinik</strong> Gelişim

---

Patogenez<br />

Günümüzde en geçerli olan görüş, altta yatan tümör ile<br />

sinir sistemi arasında olan benzer antijenik özellikler<br />

sonucu gelişen bir otoimmun yanıtın PNSlar’ın ortaya<br />

çıkışından sorumlu olduğudur. Geçtiğimiz yıllarda, bazı<br />

PNS olgularının serum ve beyin-omurilik sıvısı (BOS)<br />

örneklerinde çeşitli tümörler tarafından sentezlenen sinir<br />

sistemi antijenlerine (paraneoplastik veya onkonöral<br />

antijenler) karşı gelişmiş antikorlar saptanmıştır. Bu olguların<br />

önemli bir kısmında intratekal onkonöral antikor<br />

sentezi olduğunun gösterilmesi, bu antikorların PNSlar’ın<br />

patogenezinde rol oynadığını düşündürmüştür. 4,6-8 Ayrıca<br />

etkilenen sinir sistemi alanlarında inflamatuar infiltrasyonun<br />

varlığı, bazı onkonöral otoantikorların pasif<br />

transferi ile deneysel hayvan modellerinin gerçekleştirilebilmesi<br />

ve plazmaferez gibi otoantikorları dolaşımdan<br />

uzaklaştıran tedavi yöntemlerinin bazı olgularda klinik<br />

düzelmeye yolaçması bu görüşü desteklemiştir. 6-9<br />

PNS olgularında tanımlanmış otoantikorlar, santral ve<br />

periferik sinir sistemi nöronlarının membranlarında veya<br />

hücre içlerinde (sitoplazma ve/veya nukleus) bulunan<br />

antijenlere karşı gelişmektedir. İyi karakterize edilmiş<br />

paraneoplastik antikorlar farklı araştırma grupları tarafından<br />

çok sayıda olguda tanımlanmıştır ve bu antikorların<br />

PNSlar ile ilişkileri kesinleşmiştir. Kısmen karakterize<br />

edilmiş paraneoplastik antikorlar ise az sayıda olguda<br />

gösterilmiş ve varlıkları birden fazla araştırma grubu<br />

tarafından doğrulanmamıştır. Bu antikorların PNSlar ile<br />

olan ilişkileri kesinlik kazanmamıştır (Tablo 2). Hücre<br />

içi antijenlerle (Hu, Yo, Ma ve Tr gibi) ilişkili sendromlar<br />

nadir istisnalar dışında daima kanser olgularında ortaya<br />

çıkmakta ve patogenezlerinde ağırlıklı olarak hücresel<br />

immunite rol oynamaktadır. Bu antijenlere karşı gelişen<br />

antikorların patojenik özellikleri gösterilememiştir ve<br />

bunların sadece bir kanser belirleyicisi olarak önemli oldukları<br />

düşünülmektedir. Nöronların gövde, dendrit ve<br />

akson membranlarında bulunan antijenlerle (genellikle<br />

iyon kanalları) ilişkili sendromlar ise kanseri olmayan olgularda<br />

da saptanabilmekte ve patogenezlerinde ağırlıklı<br />

olarak antikor aracılı mekanizmalar rol oynamaktadır. 1-4<br />

<strong>Paraneoplastik</strong> Nörolojik<br />

Sendromlarda Tanı<br />

PNSlar’ın tanısı nörolojik sendromun tanınması, ilişkili<br />

kanserin gösterilmesi ve serum/BOS antikorlarının<br />

saptanması ile konur. Sinir sistemi ve kanserin saptanmasına<br />

yönelik görüntüleme, BOS ve EEG incelemeleri<br />

tanı sürecinde yararlı olabilecek yöntemlerdir. BOS’ta<br />

lenfositik pleositoz, protein artışı, yüksek IgG indeksi<br />

ve oligoklonal band varlığı sık karşılaşılan bulgulardır.<br />

BOS incelemesi aynı zamanda leptomeningeal metastazı<br />

dışlamak için de yapılmalı ve elde edilen BOS örneğinde<br />

atipik hücrelerin varlığı araştırılmalıdır.<br />

Tüm PNS olgularında etkilenen bölgenin görüntülemesi<br />

yapılmalıdır. MR incelemesi (özellikle T2 ve FLAIR ağırlıklı<br />

sekanslar) metastazı ve diğer kanser ilişkili santral<br />

sinir sistemi hastalıklarını dışlamak için yararlı bir yöntemdir.<br />

Aynı sebeple bu incelemelerde kontrast tutulumuna<br />

da bakılması gerekmektedir. Çoğu PNS olgusunda<br />

kan-beyin bariyeri (KBB) korunmuştur ve dolayısıyla<br />

kontrast tutan lezyon bulma olasılığı düşüktür. EEG<br />

incelemesi pek çok paraneoplastik ensefalit olgusunda<br />

görülebilecek non-konvülzif statusun atlanmaması açısından<br />

önemlidir ve özellikle konfüzyon ve bilinç değişikliği<br />

ile başvuran olgularda uygulanmalıdır.<br />

PNSlar genelikle kanserin erken evrelerinde gelişir ve bu<br />

yüzden tümörün gösterilmesi çoğu zaman mümkün olmayabilir.<br />

Altta yatan tümör, göğüs, abdomen ve pelvis<br />

BT incelemesi ile gösterilebilir. Sendromun veya paraneoplastik<br />

antikorun bilinmesi görüntülenmesi hedeflenen<br />

bölgenin daha iyi seçilmesini sağlar. Örneğin anti-Yo pozitif<br />

bir serebellar ataksi olgusunda mamografi ve jinekolojik<br />

incelemenin yapılması veya anti-Ma pozitif bir ensefalit<br />

olgusunda testise yönelik ultrasonografi yapılması<br />

önemlidir. 18Florodeoksiglukoz (FDG)-PET incelemesi<br />

küçük primer tümörlerin ve metastazların gösterilmesini<br />

ve biyopsi için olası bölgelerin belirlenmesini sağlar.<br />

Klasik PNS olguları ve altta yatan bir tümör saptanamadığı<br />

halde iyi karakterize edilmiş paraneoplastik antikoru<br />

pozitif olan olgular 5 yıl boyunca yakından izlenmelidir.<br />

Bu olguların %80-90’ında ilk 1 yıl içinde altta yatan tümör<br />

ortaya çıkar. Kanseri remisyonda iken klasik PNS<br />

bulguları gelişen olgular da kanser nüksü açısından araştırılmalıdır.<br />

Yakın zaman önce biraraya getirilen uluslararası bir nörologlar<br />

paneli tarafından PNSlar’ın tanısı için tanı kriterleri<br />

önerilmiştir. Bu kriterlere göre PNS olguları kanser, iyi<br />

karakterize edilmiş antikor ve klasik sendrom varlığına<br />

göre kesin ve olası olarak ikiye ayrılmıştır (2,3).<br />

Kesin PNS kriterleri:<br />

1.<br />

2.<br />

3.<br />

4.<br />

Klasik sendrom ve kanser (sendromun tanısının konulmasından<br />

sonraki 5 yıl içinde) saptanması.<br />

Tümörün tedavi edilmesinin ardından iyileşen veya<br />

belirgin bir şekilde düzelen klasik olmayan sendrom<br />

(eşlik eden immünoterapi olmamalı ve sendrom miyastenia<br />

gravis gibi spontan iyileşebilen bir hastalık<br />

olmamalı) saptanması.<br />

Klasik olmayan sendrom ve kanserle (en fazla 5 yıl<br />

arayla) beraber antinöronal antikorların saptanması.<br />

Eşlikçi bir kanser olmadığı halde nörolojik sendrom<br />

(klasik veya değil) ile beraber iyi karakterize edilmiş<br />

paraneoplastik antikorların (Hu, Yo, CV2, Ri, Ma2,<br />

amfifizin) saptanması.<br />

Olası PNS kriterleri:<br />

1.<br />

2.<br />

3.<br />

Klasik nörolojik sendrom saptanması ve antikor veya<br />

kanser bulunamamasına rağmen yüksek kanser riski<br />

varlığı.<br />

Nörolojik sendrom (klasik veya değil) veya kanser<br />

olmamasına rağmen kısmen karakterize edilmiş antinöronal<br />

antikorların saptanması.<br />

Klasik olmayan sendrom ve kanser (sendromun tanısının<br />

konulmasından sonraki 2 yıl içinde) saptanmasına<br />

rağmen anti-nöronal antikor bulunmaması.<br />

<strong>Klinik</strong> Gelişim 73

---

<strong>Paraneoplastik</strong> Sendromlar<br />

Ensefalomiyelit<br />

Santral sinir sisteminin birden fazla bölgesinde nöronal<br />

kayıp ve inflamasyon bulunması durumunda paraneoplastik<br />

ensefalomiyelit düşünülmelidir. Ön planda<br />

hipokampus (limbik ensefalit), serebellumun Purkinje<br />

hücreleri (serebellar dejenerasyon), beyinsapı (beyinsapı<br />

ensefaliti) ve medulla spinalis (miyelit) alanlarından iki<br />

veya daha fazlası tutulur. Pek çok olguda ayrıca dorsal<br />

kök-ganglion (duysal nöronopati) ve sempatik ve parasempatik<br />

sinir ve ganglionların (ortostatik hipotansiyon,<br />

gastrointestinal parezi, aritmi, erektil disfonksiyon) da<br />

etkilendiği bilinmektedir. 10-12 Olguların çoğunda KHAK<br />

ve Hu antikorları saptanır. Ayrıca CV2, amfifizin ve Ri<br />

antikorları ile ilişkili olgular da bildirilmiştir. <strong>Paraneoplastik</strong><br />

ensefalomiyelit genellikle limbik ensefalit gibi<br />

klasik bir sendromla başlayıp haftalar veya aylar içinde<br />

ölümle sonuçlanan gürültülü bir tablo ile seyretmekle<br />

beraber olguların bir kısmının en azından başlangıçta<br />

ılımlı ve fokal bulgularla başvurduğu bilinmektedir. Örneğin,<br />

epilepsia partialis continua, non-konvülzif epileptik<br />

status, santral hipoventilasyon ve frontal tipte ataksi<br />

ile başlayan olgular bildirilmiştir. 13-16<br />

<strong>Paraneoplastik</strong> ensefalomiyelit olgularının BOS incelemelerinde<br />

hemen daima lenfositik pleositoz, yüksek<br />

protein konsantrasyonu, yüksek IgG indeksi ve oligoklonal<br />

bandlar gibi patolojik bulgular saptanır. MR incelemesinde<br />

tutulan bölgelerde ve bazen klinik olarak sessiz<br />

bölgelerde T2 ve FLAIR ağırlıklı kesitlerde hiperintens<br />

lezyonlar görülür. 12<br />

Limbik ensefalit<br />

Limbik ensefalitin kardinal bulguları yakın bellek kaybı,<br />

epileptik nöbet ve davranış değişikliğidir. Ayrıca<br />

konfüzyon, irritabilite, depresyon, uyku problemleri,<br />

halüsinasyon ve psikoz görülebilir. 4,17,18 Hu, Ma2, CV2<br />

ve amfifizin gibi hücre içi antijenlere karşı antikorlarla<br />

karakterize limbik ensefalit olgularına hemen daima bir<br />

kanser eşlik eder ve tedaviye yanıt genellikle kötüdür.<br />

Bir istisna olarak testis tümörü ve Ma2 antikoru olan<br />

olguların %30 kadarında tümörün çıkarılması ve immünsüpresif<br />

tedavi ile iyileşme görülebilir. Bu olgularda<br />

limbik yapılar dışında üst beyinsapı ve diensefalonun<br />

da etkilenmesine bağlı parkinsonizm, vertikal bakış<br />

kısıtlılığı ve hiponatremi de sıklıkla gözlenir. 19 N-metil-<br />

D-aspartat tipi glutamat reseptörü (NMDAR) ve VGKC<br />

gibi hücre membranı antijenlerine karşı gelişen limbik<br />

ensefalit olgularının önemli bir kısmında kanser saptanmaz<br />

ve tedaviye yanıt oldukça iyidir. 4 VGKC antikorları<br />

saptanan olgularda hiponatremi, REM uyku bozukluğu,<br />

nöromiyotoni ve otonomik bulgular da sıklıkla ortaya<br />

çıkar. 4,8 NMDAR antikoru ile ilişkili ensefalitte ise limbik<br />

bulgulara ek olarak hipoventilasyon, katatoni, otonomik<br />

bulgular, orofasial diskineziler, distoni ve koreatetoz görülebilir.<br />

Bu olguların sadece %60’ında tümör (genellikle<br />

over teratomu) saptanır. 20<br />

Limbik ensefalit olgularının yaklaşık %80’inin MR incelemesinde<br />

tek ve iki yanlı medial temporal lob hiperintensitesi<br />

görülür. Nadir olmayarak bazal frontal lob<br />

ve limbik sistem dışı alanlarda da hiperintensite saptanabilir.<br />

FDG-PET incelemesi, MR incelemesinin normal<br />

olduğu durumlarda temporal loblarda hipermetabolizma<br />

gösterebilir. 21 BOS bulguları ensefalomiyelit olgularınınkine<br />

benzer. Ancak, VGKC antikoru ile ilişkili ensefalitte<br />

BOS incelemesi genellikle normaldir. 22 EEG’de temporal<br />

loblarda tek veya iki yanlı epileptik deşarjlar veya yavaşlama<br />

gözlenebilir.<br />

Serebellar dejenerasyon<br />

<strong>Paraneoplastik</strong> serebellar dejenerasyon, yaygın serebellar<br />

Purkinje hücresi ölümüne bağlı olarak akut veya subakut<br />

başlangıçlı ve hızlı gidişli bir panserebellar sendrom ile<br />

seyreder. En çok jinekolojik kanserler, meme tümörleri,<br />

KHAK ve Hodgkin lenfoması ile beraber görülür. 23 Serebellar<br />

dejenerasyon ile ilişkili antikorlar anti-Yo, Tr, Hu,<br />

Ma2 ve Ri’dir. 23,24 Yo antikorları ile ilişkili sendrom en<br />

sık görülen ve en iyi tanımlanmış paraneoplastik serebellar<br />

dejenerasyon tipidir. Bu antikora sahip insanların<br />

büyük çoğunluğu meme, over ve diğer jinekolojik kanserlerle<br />

başvuran kadınlardır ama çeşitli tümörleri olan<br />

erkek hastalar da bildirilmiştir. 25 Hu ve voltaja duyarlı<br />

kalsiyum kanalı (voltage-gated calsium channel; VGCC)<br />

antikorları olan KHAK olgularının bir kısmında da serebellar<br />

dejenerasyon görülebilir. <strong>Paraneoplastik</strong> serebellar<br />

dejenerasyonda MR ve BOS incelemeleri genellikle başlangıçta<br />

normaldir ama kısa sürede BOS incelemesinde<br />

inflamatuar bulgular ve MR incelemesinde ileri derecede<br />

serebellar atrofi ortaya çıkabilir. Serebellar dejenerasyon<br />

tedaviye en dirençli paraneoplastik sendromlardandır<br />

ama hızlı ve etkin tedavi semptomların ilerlemesini engelleyebilir.<br />

Opsoklonus-miyoklonus<br />

Bu gruptaki hastalarda sendroma adını veren istemsiz,<br />

kaotik konjuge sakkadlar ve miyoklonik atmalar dışında<br />

serebellar ataksi de olabilir. Bazı hastalarda yaygın ensefalopati,<br />

stupor, koma ve ölüm gelişebilir. Erişkinlerde<br />

ilişkili tümörler KHAK, meme kanseri ve jinekolojik<br />

kanserlerdir. Çocuklarda opsoklonus ve miyoklonusa<br />

eşlik eden bulgular hipotoni, irritabilite, davranış değişikliği,<br />

uyku bozukluğu ve psikomotor retardasyon, altta<br />

yatan tümör ise çoğu olguda nöroblastomadır. 26 Nöroblastomalı<br />

çocukların %2-5’inde opsoklonus-miyoklonus<br />

gelişir. 26 Bu hastaların büyük kısmında paraneoplastik<br />

antikorların bağlandığı hedef antijen bilinmemektedir.<br />

Erişkin olguların bir kısmında genellikle meme tümörü<br />

veya jinekolojik kanserlere eşlik eden anti-Ri antikorları<br />

saptanır. 1,26 Çocuklarda ise henüz tanımlanamamış<br />

nöronal membran antijenlerine karşı antikorlar olduğu<br />

gösterilmiştir. 27 Bu antikorların, kültür ortamında büyüyen<br />

nöronlarda apoptotik hücre ölümüne yolaçmaları<br />

ve komplemanı aktive eden IgG3 izotipinden olmaları<br />

sebebiyle patojenik özellikte olabilecekleri ileri sürülmüştür.<br />

28<br />

<strong>Paraneoplastik</strong> opsoklonus ve miyoklonus tedaviye iyi<br />

yanıt verebilen paraneoplastik sendromlardandır. Tedavide<br />

altta yatan tümörün çıkarılması çok önemlidir.<br />

74<br />

<strong>Klinik</strong> Gelişim

---

Erişkinlerde ve çocuklarda tümör rezeksiyonunun ardından<br />

yapılacak kortikosteroid, intravenöz immünglobulin<br />

(IVIg) ve plazmaferez gibi antikorların dolaşımdan uzaklaştırılmasını<br />

sağlayan yöntemlerle tedavi başarılı olabilir.<br />

Ancak özellikle çocuklarda sıklıkla sekel bulgular kalır. 26<br />

Miyelopatiler<br />

Hu, CV2 veya amfifizin antikoru pozitif olan hastalarda<br />

ensefalit ile beraber veya tek başına medulla spinalis tutulumu<br />

görülebilir. Bazen bu tutulum ön planda ön boynuzda<br />

bulunan motor nöronları etkilediği için hastalar<br />

akut/subakut başlangıçlı motor nöron hastalığı benzeri<br />

bulgularla başvurabilir. Bununla beraber tipik bulgularla<br />

seyreden kronik motor nöron hastalarında paraneoplastik<br />

antikorlar saptanmamış ve bu sebeple bu hastalarda<br />

rutin olarak paraneoplastik antikor bakılması önerilmemiştir.<br />

29 <strong>Paraneoplastik</strong> miyelopatiye sıklıkla eşlik eden<br />

kanserler KHAK, meme kanseri ve timomadır. 1<br />

Son yıllarda yapılan çalışmalarda, stiff-man sendromunun,<br />

omurilik gri maddesinde bulunan GABAerjik internöronların<br />

antikorlar tarafından zedelenmesi sonucu<br />

ortaya çıktığı anlaşılmıştır. 12 Stiff-man sendromu olgularının<br />

%5’inden azından paraneoplastik etyoloji sorumludur.<br />

<strong>Paraneoplastik</strong> olmayan olguların %70’inde glutamik<br />

asit dekarboksilaz (GAD) antikorları saptanır. Bir<br />

tümörün eşlik ettiği stiff-man sendromu olgularında ise<br />

genellikle amfifizin antikorları bulunur. GAD antikorları<br />

da çok nadiren paraneoplastik olgularda görülebilir ve<br />

bu durumda altta yatan tümör genellikle bir timomadır. 30<br />

Stiff-man sendromu tedaviye iyi cevap veren paraneoplastik<br />

sendromlardandır ve tümör rezeksiyonu, kortikosteroid<br />

ve IVIg ile tedavi genellikle mümkündür. 1-3,12<br />

Retinopatiler<br />

Vizüel yakınmalarla seyreden başlıca paraneoplastik<br />

sendromlar kanser ilişkili retinopati (“cancer associated<br />

retinopathy”; CAR), melanoma ilişkili retinopati (“melanoma<br />

associated retinopathy”; MAR) ve paraneoplastik<br />

optik nöropatidir. 31 CAR olgularında progresif ağrısız<br />

görme kaybı, fotosensitivite ve skotomlar ortaya çıkar.<br />

CAR’de hedef yapı fotoreseptörlerde bulunan antijenlerdir<br />

ve rekoverin antikoru, CAR ile ilişkili pek çok<br />

antikordan sadece biri ve en sık saptananıdır. 32 MAR<br />

olguları genellikle normal görme keskinliğine sahip olmakla<br />

beraber ani gelişen gece körlüğünden yakınırlar.<br />

Bu sendromda hedef yapı retinal bipolar hücrelerdir<br />

ve bu hücrelerde bulunan hedef antijenler henüz tam<br />

olarak tanımlanamamıştır. Ancak bir mitokondriyal protein<br />

olan mitofiline ve bir kas proteini olan titine karşı<br />

gelişmiş antikorların patogenezden sorumlu olabileceği<br />

üzerinde durulmaktadır. 31 <strong>Paraneoplastik</strong> optik nöropati<br />

genellikle diğer ensefalomiyelit bulguları ile beraber<br />

seyreder. CV2 antikoru ve KHAK paraneoplastik optik<br />

nöropatiye sıklıkla eşlik eder. 31<br />

Periferik nöropatiler<br />

Demiyelinizan veya aksonal, motor, duysal veya otonomik<br />

tüm periferik nöropati tipleri kanserle ilişkili olarak ortaya<br />

çıkabilir ve paraneoplastik bir etyolojiye dayanabilir.<br />

Ancak kanserli olgularda görülen nöropatiler genellikle<br />

tedavi yan etkileri, metabolik bozukluklar, leptomeningeal<br />

metastaz veya tümör hücrelerinin doğrudan invazyonu<br />

gibi sebeplerle ortaya çıkarlar. 33 Klasik paraneoplastik<br />

periferik nöropati sıklıkla Hu antikoru pozitif olan KHAK<br />

olgularında gözlenen subakut duysal nöronopatidir.<br />

Subakut duysal nöronopati, gövde ve ekstremitelerde<br />

uyuşma, parestezi ve dizestezilerle karakterize bir sendromdur.<br />

Nadiren duysal kranyal sinirlerin tutulması da<br />

mümkündür. Semptomlar genellikle asimetriktir, derin<br />

tendon refleksleri azalmış olarak alınır, derin duyu<br />

belirgin derecede bozulur ve kas gücü normaldir. Bazı<br />

olgularda derin duyu kaybı baskın bulgudur. Bu yüzden<br />

duysal ataksi ve ellerde psödoatetoid hareketler sıklıkla<br />

gözlenir. Tutulan bölgeler arka kök ve ganglion olduğundan<br />

BOS incelemesi genellikle patolojik sonuçlar verir.<br />

Elektrofizyolojik incelemelerde duysal sinir aksiyon<br />

potansiyellerinin alınamadığı veya küçük amplitüdlü<br />

olduğu, motor ileti incelemelerinin ise normal veya hafif<br />

azalmış olduğu görülür. Ancak özellikle Hu antikoru<br />

pozitif olgularda duysal nöronopatiye sıklıkla eşlik eden<br />

miyelit ön boynuzu da etkileyerek motor ileti incelemelerinin<br />

de ileri derecede bozulmasına sebep olabilir. 34<br />

CV2 antikoru pozitif bazı KHAK veya timoma olgularında<br />

duysal veya sensorimotor nöropati gelişebilir. Bu olguların<br />

sinir ileti incelemelerinde sadece aksonal veya hem aksonal<br />

hem de demiyelinizan patern saptanır. 35 Sensorimotor<br />

nöropati, monoklonal gamapati, multipl myelom, POEMS<br />

sendromu, Waldenström makroglobulinemisi gibi plazma<br />

hücresi diskrazilerine de sıklıkla eşlik edebilir. Waldenström<br />

makroglobulinemisi olgularında distal, simetrik ve<br />

ağırlıklı olarak demiyelinizan özellikte bir polinöropati de<br />

ortaya çıkabilir. Bu olguların önemli bir kısmında miyelin<br />

asosiye glikoprotein (MAG) gibi miyelin antijenlerine karşı<br />

gelişmiş monoklonal IgM saptanır. 36<br />

Otonomik sinir sisteminin paraneoplastik hastalıkları<br />

kronik gastrointestinal psödo-obstrüksiyon, ortostatik<br />

hipotansiyon, mesane disfonksiyonu, impotans ve aritmi<br />

gibi bulgularla ortaya çıkar. <strong>Paraneoplastik</strong> otonomik nöropati<br />

genellikle duysal nöronopati veya limbik ensefalit<br />

gibi başka sendromlarla beraber ve sıklıkla Hu antikoru<br />

pozitif KHAK olgularında gözlenir. 34 <strong>Paraneoplastik</strong><br />

vaskülitik polinöropati olguları genellikle mononöropati<br />

multipleks veya aksonal sensorimotor polinöropati özellikleri<br />

ile başvururlar. Bu paraneoplastik nöropati tipine<br />

özgü bir kanser veya antikor türü yoktur ve hastalar akciğer,<br />

kolon, böbrek kanseri, lenfoma ve melanoma gibi<br />

çok farklı maligniteler geliştirebilirler. 33<br />

Lambert-Eaton miyastenik sendromu (LEMS)<br />

Nöromüsküler bileşkenin presinaptik membranında bulunan<br />

P/Q tipi VGCC kanallarına karşı gelişen otoimmün<br />

yanıt sonucu ortaya çıkar. Bu antikor olguların %95’inde<br />

bulunur ve antikorun düzeyi ile hastalığın klinik bulgularının<br />

şiddeti arasında korelasyon vardır. Hastalar<br />

genellikle proksimal kas zaafı, azalmış veya kayıp derin<br />

tendon refleksleri ve otonomik işlev bozukluğu (kuru<br />

<strong>Klinik</strong> Gelişim 75

---

ağız, ortostatik hipotansiyon, anormal pupilla işlevlerine<br />

bağlı bulanık görme) ile başvururlar. LEMS olgularının<br />

%50-60’ında kanser, LEMS’u olan kanser olgularının<br />

da hemen tamamında KHAK, az bir kısmında ise başta<br />

lenfoma olmak üzere diğer kanser türleri saptanır. 37<br />

KHAK olgularının ise %3’ünde LEMS ortaya çıkar. LEMS<br />

ve KHAK olgularının %43’ünde antiglial nükleer antikor<br />

(AGNA) adı verilen ve serebellumun Bergmann glial<br />

hücrelerinin nukleusları ile reaksiyona giren antikorlar<br />

bulunur. KHAK hücrelerinde bulunan SOX1 antijenine<br />

bağlanan AGNA, paraneoplastik olmayan LEMS olgularında<br />

saptanmaz. Anti-VGKC ile ilişkili limbik ensefalit<br />

olgularında da AGNA saptanma olasılığı yüksektir. 37<br />

nflamatuar miyopatiler<br />

Dermatomiyozit, polimiyozit ve inklüzyon cisimciği<br />

miyozitinde birincik klinik özellik kas zaafı ve kolay<br />

yorulmadır. Polimiyozit ve dermatomiyozitte kas zaafı<br />

simetrik ve proksimal ağırlıklı iken, inklüzyon cisimciği<br />

miyozitinde asimetrik olma ve distal kasları tutma<br />

eğilimindedir. Dermatomiyozite özgü karakteristik deri<br />

bulguları bu hastalığı polimiyozitten ayırır. Kreatin kinaz<br />

düzeyleri polimiyozit ve dermatomiyozitte oldukça<br />

yüksek seyrederken, inklüzyon cisimciği miyozitinde<br />

normal veya hafif yüksek olabilir. 38<br />

Dermatomiyozit, inflamatuar miyopatiler arasında kanserle<br />

beraber en sık görülenidir. Malignite riski dermatomiyozitte<br />

%27-40, polimiyozitte %15-18 ve inklüzyon<br />

cisimciği miyozitinde %23 olarak bildirilmiştir. 3<br />

Miyozitlerde genellikle kanser, kasa ait klinik bulgularla<br />

beraber ortaya çıkar. 3 Dermatomiyozitle beraber sık görülen<br />

kanserler over, akciğer, mide, kolorektal, pankreas<br />

tümörleri ve non-Hodgkin lenfomadır. Polimiyozit ise<br />

non-Hodgkin lenfoma, akciğer ve mesane kanserleri ile<br />

ilişkili bulunmuştur. 38,39<br />

Polimiyozit ve inklüzyon cisimciği miyozitinin patofizyolojisinde<br />

T lenfosit ağırlıklı infiltrasyon dikkati çekerken,<br />

dermatomiyozit kompleman aracılı bir mikroanjiyopati<br />

ile ortaya çıkar. 3 Miyozit olgularında görülen anti-Jo1<br />

ve anti-Mi2 gibi otoantikorlar paraneoplastik olmayan<br />

olgulara özgüdür ve bir kanserin eşlik ettiği olgularda<br />

nadiren saptanırlar. 38 <strong>Paraneoplastik</strong> miyozit otoantikorları<br />

henüz bilinmemekle beraber yakın zaman önce<br />

kanserli dermatomiyozit olgularının %75’inde saptanan<br />

p155 antikorları kuvvetli adaylardandır. 39<br />

<strong>Paraneoplastik</strong> Nörolojik<br />

Sendromların Tedavisi<br />

PNSlar’ın etkin tedavisi için klinik sendromun erken<br />

tanınması, altta yatan tümör ve eşlik eden antikorların<br />

gösterilmesi ile paraneoplastik etyolojinin hızlıca aydınlatılması<br />

önemlidir. PNS tanısı doğrulandıktan sonra etkin<br />

tümör tedavisi ve immünsüpresif tedavi aşamalarına<br />

geçilir. Tümörü saptanan olgularda tümör rezeksiyonu<br />

ve kemoterapi yanında steroid, IVIg veya plazmaferez ile<br />

tedaviye başlanmalıdır. İmmünsüpresan tedavinin tümörün<br />

progresyonunu hızlandırdığına dair bir kanıt yoktur.<br />

Ancak kemoterapi alan olgularda yan etkilerin fazlalığı<br />

sebebiyle siklofosfamid, azatioprin ve siklosporin gibi<br />

immünsüpresif ilaçlardan kaçınmak doğru olur. Tümörün<br />

saptanamadığı, kemoterapötik ajan kullanılmayan<br />

ve steroid, IVIg ve plazmafereze iyi yanıt vermeyen olgularda<br />

bu ilaçlar denenebilir. Bir immünsüpresan ajanın<br />

diğerinden daha üstün olduğunu gösteren bilimsel bir<br />

bulgu yoktur. Daha önce de belirtildiği gibi hücre içi antijenlerle<br />

ilişkili sendromlarda tümör tedavisi ve immünsüpresyondan<br />

sonra bile tedaviye yanıt kötüyken, hücre<br />

membranı antijeni ile ilişkili sendromlarda tedaviye yanıt<br />

iyidir. Bu ikinci grupta bile tedaviye erken başlanmadığı<br />

ve altta yatan tümörün çıkarılmadığı durumlarda hastalar<br />

kaybedilebilir. Bu sebeple, erken tanı ve tedavi, PNSlar’ın<br />

prognozunu etkileyen en önemli faktördür. 40<br />

Kaynaklar<br />

1.<br />

2.<br />

3.<br />

4.<br />

5.<br />

6.<br />

7.<br />

8.<br />

9.<br />

10.<br />

11.<br />

12.<br />

13.<br />

14.<br />

15.<br />

16.<br />

17.<br />

Graus F, Dalmau J. Paraneoplastic neurological syndromes: diagnosis<br />

and treatment. Curr Opin Neurol 2007; 20: 732-737.<br />

Honnorat J, Antoine JC. Paraneoplastic neurological syndromes.<br />

Orphanet J Rare Dis 2007; 2: 22.<br />

Toothaker TB, Rubin M. Paraneoplastic neurological syndromes:<br />

a review. Neurologist 2009; 15: 21-33.<br />

Tüzün E, Dalmau J. Limbic encephalitis and variants: classification,<br />

diagnosis and treatment. Neurologist 2007; 13: 261-271.<br />

Muscaritoli M, Bossola M, Aversa Z, et al. Prevention and treatment<br />

of cancer cachexia: new insights into an old problem. Eur J<br />

Cancer 2006; 42: 31-41.<br />

Honnorat J. Onconeural antibodies are essential to diagnose<br />

paraneoplastic neurological syndromes. Acta Neurol Scand Suppl<br />

2006; 183: 64-68.<br />

Lang B, Dale RC, Vincent A. New autoantibody mediated disorders<br />

of the central nervous system. Curr Opin Neurol 2003; 16:<br />

351-357.<br />

Vincent A. Antibodies to ion channels in paraneoplastic disorders.<br />

Brain Pathol 1999; 9: 285-291.<br />

Tüzün E, Zhou L, Baehring JM, et al. Evidence for antibody-mediated<br />

pathogenesis in anti-NMDAR encephalitis associated with<br />

ovarian teratoma. Acta Neuropathol 2009; 118: 737-743.<br />

Antoine JC, Honnorat J, Vocanson C, et al. Posterior uveitis, paraneoplastic<br />

encephalomyelitis and auto-antibodies reacting with<br />

developmental protein of brain and retina. J Neurol Sci 1993;<br />

117: 215-223.<br />

Bernal F, Graus F, Pifarré A, et al. Immunohistochemical analysis<br />

of anti-Hu-associated paraneoplastic encephalomyelitis. Acta<br />

Neuropathol 2002; 103: 509-515.<br />

Graus F, Keime-Guibert F, Reñe R, et al. Anti-Hu-associated<br />

paraneoplastic encephalomyelitis: analysis of 200 patients. Brain<br />

2001; 124: 1138-1148.<br />

Kinirons P, O’Dwyer JP, Connolly S, et al. Paraneoplastic limbic<br />

encephalitis presenting as lingual epilepsia partialis continua. J<br />

Neurol 2006; 253: 256-257.<br />

Espay AJ, Kumar V, Sarpel G. Anti-Hu-associated paraneoplastic<br />

limbic encephalitis presenting as rapidly progressive non-convulsive<br />

status epilepticus. J Neurol Sci 2006; 246: 149-152.<br />

Lee KS, Higgins MJ, Patel BM, et al. Paraneoplastic coma and<br />

acquired central alveolar hypoventilation as a manifestation of<br />

brainstem encephalitis in a patient with ANNA-1 antibody and<br />

small-cell lung cancer. Neurocrit Care 2006; 4: 137-139.<br />

Compta Y, Valldeoriola F, Urra X, et al. Isolated frontal disequilibrium<br />

as presenting form of anti-Hu paraneoplastic encephalomyelitis.<br />

Mov Disord 2007; 22: 736-738.<br />

Alamowitch S, Graus F, Uchuya M, et al. Limbic encephalitis and<br />

small cell lung cancer. Clinical and immunological features. Brain<br />

1997; 120: 923-928.<br />

76<br />

<strong>Klinik</strong> Gelişim

---

18.<br />

19.<br />

20.<br />

21.<br />

22.<br />

23.<br />

24.<br />

25.<br />

26.<br />

27.<br />

28.<br />

29.<br />

Gultekin SH, Rosenfeld MR, Voltz R, et al. Paraneoplastic limbic<br />

encephalitis: neurological symptoms, immunological findings and<br />

tumour association in 50 patients. Brain 2000; 123: 1481-1494.<br />

Dalmau J, Graus F, Villarejo A, et al. Clinical analysis of anti-Ma2-<br />

associated encephalitis. Brain 2004; 127: 1831-1844.<br />

Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, et al. Anti-NMDA-receptor<br />

encephalitis: case series and analysis of the effects of antibodies.<br />

Lancet Neurol 2008; 7: 1091-1098.<br />

Kassubek J, Juengling FD, Nitzsche EU, et al. Limbic encephalitis<br />

investigated by 18FDG-PET and 3D MRI. J Neuroimaging 2001;<br />

11: 55-59.<br />

Vincent A, Buckley C, Schott JM, et al. Potassium channel antibody-associated<br />

encephalopathy: a potentially immunotherapyresponsive<br />

form of limbic encephalitis. Brain 2004; 127: 701-712.<br />

Dalmau J, Rosenfeld MR. Paraneoplastic syndromes of the CNS.<br />

Lancet Neurol 2008; 7: 327-340.<br />

Ogita S, Llaguna OH, Feldman SM, et al. Paraneoplastic cerebellar<br />

degeneration with anti-Yo antibody in a patient with HER2/neu<br />

overexpressing breast cancer: a case report with a current literature<br />

review. Breast J 2008; 14: 382-384.<br />

Sutton IJ, Fursdon Davis CJ, Esiri MM, et al. Anti-Yo antibodies<br />

and cerebellar degeneration in a man with adenocarcinoma of the<br />

esophagus. Ann Neurol 2001; 49: 253-257.<br />

Wong A. An update on opsoclonus. Curr Opin Neurol 2007; 20:<br />

25-31.<br />

Blaes F, Fühlhuber V, Korfei M, et al. Surface-binding autoantibodies<br />

to cerebellar neurons in opsoclonus syndrome. Ann Neurol<br />

2005; 58: 313-317.<br />

Beck S, Fühlhuber V, Krasenbrink I, et al. IgG subclass distribution<br />

of autoantibodies in pediatric opsoclonus-myoclonus<br />

syndrome. J Neuroimmunol 2007; 185: 145-149.<br />

Stich O, Kleer B, Rauer S. Absence of paraneoplastic antineuronal<br />

antibodies in sera of 145 patients with motor neuron disease. J<br />

Neurol Neurosurg Psychiatry 2007; 78: 883-885.<br />

30.<br />

31.<br />

32.<br />

33.<br />

34.<br />

35.<br />

36.<br />

37.<br />

38.<br />

39.<br />

40.<br />

McHugh JC, Murray B, Renganathan R, et al. GAD antibody<br />

positive paraneoplastic stiff person syndrome in a patient with<br />

renal cell carcinoma. Mov Disord 2007; 22: 1343-1346.<br />

Damek DM. Paraneoplastic Retinopathy/Optic Neuropathy. Curr<br />

Treat Options Neurol 2005; 7: 57-67.<br />

Ohguro H, Maruyama I, Nakazawa M, et al. Antirecoverin antibody<br />

in the aqueous humor of a patient with cancer-associated<br />

retinopathy. Am J Ophthalmol 2002; 134: 605-607.<br />

Antoine JC, Camdessanché JP. Peripheral nervous system<br />

involvement in patients with cancer. Lancet Neurol 2007; 6:<br />

75-86.<br />

Dalmau J, Graus F, Rosenblum MK, et al. Anti-Hu--associated<br />

paraneoplastic encephalomyelitis/sensory neuronopathy. A<br />

clinical study of 71 patients. Medicine (Baltimore) 1992; 71:<br />

59-72.<br />

Antoine JC, Honnorat J, Camdessanché JP, et al. Paraneoplastic<br />

anti-CV2 antibodies react with peripheral nerve and are associated<br />

with a mixed axonal and demyelinating peripheral neuropathy.<br />

Ann Neurol 2001; 49: 214-221.<br />

Levine T, Pestronk A, Florence J, et al. Peripheral neuropathies<br />

in Waldenström’s macroglobulinaemia. J Neurol Neurosurg<br />

Psychiatry 2006; 77: 224-228.<br />

Graus F, Vincent A, Pozo-Rosich P, et al. Anti-glial nuclear antibody:<br />

marker of lung cancer-related paraneoplastic neurological<br />

syndromes. J Neuroimmunol 2005; 165: 166-171.<br />

Amoura Z, Duhaut P, Huong DL, et al. Tumor antigen markers<br />

for the detection of solid cancers in inflammatory myopathies.<br />

Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14: 1279-1282.<br />

Targoff IN, Mamyrova G, Trieu EP, et al. A novel autoantibody<br />

to a 155-kd protein is associated with dermatomyositis. Arthritis<br />

Rheum 2006; 54: 3682-3689.<br />

Vedeler CA, Antoine JC, Giometto B, et al. Management of<br />

paraneoplastic neurological syndromes: report of an EFNS Task<br />

Force. Eur J Neurol 2006; 13: 682-690.<br />

<strong>Klinik</strong> Gelişim 77