DE2537070A1 - Thiazinderivate - Google Patents

Thiazinderivate

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DE2537070A1 DE19752537070 DE2537070A DE2537070A1 DE 2537070 A1 DE2537070 A1 DE 2537070A1 DE 19752537070 DE19752537070 DE 19752537070 DE 2537070 A DE2537070 A DE 2537070A DE 2537070 A1 DE2537070 A1 DE 2537070A1
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Thiazinderivate und zwar Thienothiazinderivate der allgemeinen Formel
Ri ι
OH
worin A mit den beiden Kohlenstoffatomen die
Gruppe 4^"S S oder 4\ / bildet und
die gestrichelte Linie die im ersten Fall vorliegende Doppelbindung anzeigt, R, niederes Alkyl bedeutet, R2 den Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy,
Kit/3.7.1975 609 812/0962 ,
■· 2 —
niederes Alkyl, Tr i fluorine thy 1 oder niederes Alkoxy substituierten Phenylrest bedeutet und R3 und R4 je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten.
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "niederes Alkyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl und dgl. Der Ausdruck "niederes Alkoxy" bezieht sich auf Hydrocarbonoxygruppen mit bis zu 4 C-Atomen. Die Bezeichnung "Halogen" bezieht sich auf die 4 Halogene Chlor, Brom, Fluor, Jod. Der Begriff "Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit 1-4 Heteroatomen" umfasst gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierte Reste von 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclen mit 1-4 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen, wie 2-Thiazolyl, 4-Methyl-2-thiazolyl, 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl, 2-Pyrazinyl, 2-Pyrimidinyl, l,2,4-Triazin-3-yl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Methyl-2-pyridyl, 4-Methyl-2-pyridyl, 5-Methyl-2-pyridyl, 6-Methyl-2-pyridyl, 4,6-Dimethyl-2-pyridyl, 5-Isoxazolyl, 5-Methyl-3-isoxazyl, 3,4-Dimethyl-5-isoxazyl, 2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl, 6-Methyl-2-pyridyl, l,2,3,4-Tetrazol-5-yl und dgl.
In einer bevorzugten Klasse von Verbindungen der Formel I bedeuten R3 und R. Wasserstoff. R, ist vorzugsweise die Methylgruppe. R2 stellt vorzugsweise 2-Thiazolyl, 5-Isoxazolyl oder 2-Pyridyl dar.
Eine besonders bevorzugte Verbindung ist das 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid.
Die Thienothiazinderivate der Formel I können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man
609812/0962 '
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
<X
•ν »
I COOR
OH
worin R niederes Alkyl bedeutet und A,
R,, R3 und R4 die genannte Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel
H2N-R2
Ul
worin R2 die genannte Bedeutung hat, umsetzt, oder
b) ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Säure der Formel
p iv
C00H CH2-CO-NH-R2
worin A, R,, R2, R3 und R. die genannte Bedeutung haben,
cyclisiert, oder dass man
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
R V
ΧΟΗ
worin A, R2, R3 und R- die genannte
Bedeutung haben,
nieder alkyliert.
Die Umsetzung nach Verfahrensaspekt a) kann in An- oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels erfolgen. Als Lösungsmittels eignen sich Alkohole, wie Aethanol etc.,
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Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, etc., halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Chlorbenzol, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, etc., oder Dimethylformamid oder Dioxan. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise durch Erwärmen, wobei Schmelz- bzw. Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches besonders bevorzugt ist.
Nach dem Verfahrensaspekt b) gemäss vorliegender Erfindung wird ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Verbindung der Formel IV cyclisiert. Diese Cyclisation erfolgt in Gegenwart einer Base und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen O0C und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und 60 C. Als Basen kommen insbesondere Hydride, Amide oder Alkoholate von Alkalimetallen in Betracht. Als Lösungsmittel eignen sich aprotische und protische, wie Alkohole, z.B. Methanol, Aethanol, Aether, z.B. Dioxan und Säureamide, z.B. Dimethylformamid. Zweckmässigerweise wird die Cyclisation so durchgeführt, dass man die Ausgangsverbindung der Formel IV im Lösungsmittel löst, mit der Base versetzt und das Reaktionsgemisch während 1 bis 4 Stunden entweder bei Raumtemperatur stehen lässt oder auf eine Temperatur bis zu 60°C erwärmt. Als reaktionsfähige funktionelle Derivate der Verbindungen der Formel IV eignen sich insbesondere deren niedere Alkylester, z.B. deren Methylester.
Nach dem Verfahrensaspekt c) wird eine Verbindung der Formel V alkyliert. Diese Alkylierung wird zweckmässigerweise so durchgeführt, dass man die Ausgangsverbindung der Formel V in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dioxan oder Dimethylformamid, löst, mit einem Alkalimetallamid oder -hydrid in das Alkalimetallsalz überführt und dann durch Behandeln mit einem Alkylierungsmittel, insbesondere einem Alkylhalogenid oder -sulfat, in die entsprechende Verbindung der Formel I überführt. Temperatur und Druck sind für dieses Verfahren nicht kritisch, so dass die Reaktion der Einfachheit halber vorzugsweise bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt wird. A „ A t . Λ _ Λ
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Die für Verfahrensaspekt a) benötigten Ausgangsstoffe der Formel II können gemäss dem nachfolgenden Reaktionsschema hergestellt werden.
609812/096 2,
QC
COOH
VIl
a i
COOH
SO3H
COOR
SO2HaI
COHaI
IX
SO2-NH-CH2-COOR COOR
XH
Xl
COOR
XlV
^SO9.
ΓΎ NH
A 8 I XHI
OH
COOR SO2-N-CH2-COOR
XV
COOR
-Ri
COOR
In diesem Schema bedeutet Hal Halogen, und A, R und R, haben die genannte Bedeutung.
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Von den Verbindungen der Formel VI sind die 3-Chlor-thiophen-2-carbonsäure sowie die 4-Brom-thiophen-3-carbonsäure bekannt, wobei erstere auf relativ komplizierte Weise hergestellt wurde. Eine einfachere Methode zur Herstellung von 3-Chlor-thiophen-2-carbonsäure besteht darin, dass man den bekannten 3-Hydroxythiophen-2-carbonsäure-methylester in einem inerten, über 80 C siedenden Lösungsmittel, wie Chloroform oder Dioxan, mit einem Chlorierungsmittel, wie Phosphorpentachlorid, intermediär in das 3-Chlor-thiophen-2-carbonsäurechlorid überführt und dieses zur entsprechenden Säure hydrolysiert. In analoger Weise können auch substituierte 3-Chlor-thiophen-2-carbonsäuren (Verbindungen der Formel VI, worin Hai Chlor bedeutet, A mit den beiden Kohlenstoffatomen die Gruppe 4vv -S bildet, worin
R, und/oder R. von Wasserstoff yi^ ^ verschieden ist) hergestellt werden. Obwohl zur 3 Herstellung einer Verbindung der Formel VII grundsätzlich auch eine Bromverbindung z.B. die bekannte 4-Brom-thiophen-3-carbonsäure als Ausgangsmaterial eingesetzt werden kann, empfiehlt sich die Verwendung der entsprechenden Chlorverbindung. Die 4-Chlor-thiophen-3-carbonsäure, welche in der Literatur nicht beschrieben ist, kann ausgehend vom bekannten 3-Ketothiophen-4-carbonsäuremethylester hergestellt werden, indem man diesen mittels Phosphorpentachlorid unter Aromatisieren in 4-Chlor-thiophen-3-carbonsäurechlorid überführt und dieses zur entsprechenden Säure hydrolysiert. In analoger Weise können auch substituierte 4-Chlor-thiophen-3-carbonsäuren (Verbindungen der Formel VI, worin Hai Chlor bedeutet, A mit den beiden Kohlenstoffatomen die Gruppe R4\ • bildet, worin R3 und/oder R4 von Wasserstoff / I verschieden ist, hergestellt werden.
Die üeberführung einer Halothiophencarbonsäure entsprechend der Formel VI in ein Kaliumsalz einer Sulfo-thiophencarbonsäure der Formel VII erfolgt nach an sich bekannten Methoden durch Umsetzen der Verbindung der Formel VI mit Natriumhydrogensulfit in Gegenwart eines Kupfer(I)salz-Katalysators, insbesondere Kupfer(I) Chlorid, und Umsetzen des
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erhaltenen Reaktionsproduktes mit Kaliumchlorid. Beim Umsatz mit Natriumhydrogensulfid sollte zur Erzielung optimaler Ausbeuten eine Temperature von 143°C eingehalten werden.
Die üeberführung der Verbindung der Formel VII in die freie Säure der Formel VIII erfolgt nach an sich bekannter Weise, z.B. mit einem starken Ionenaustauscher.
Die Veresterung der Säure der Formel VIII zum Ester der Formel IX erfolgt autokatalytisch (Anwesenheit der Sulfogruppe) in einem Alkohol/Chloroform-Gemisch. Zur Bildung des Methylesters wird die Säure in Methanol/Chloroform gelöst und das Reaktionsgemisch zum Siedepunkt des ternären Azeotrops (Methanol/Chloroform/Reaktionswasser) erhitzt.
Die üeberführung einer Verbindung der Formel IX in das Säurehalogenid der Formel X erfolgt in an sich bekannter Weise mit einem Halogenierungs-, vorzugsweise Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid. Die Chlorierung mit Thionylchlorid kann ohne Lösungsmittel durch Rückflusserhitzen erfolgen. Bei Verwendung von Phosphorpentachlorid kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan, und"bei einer Temperatur zwischen 50°C und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches gearbeitet werden.
Die Verbindung der Formel X kann aber auch ausgehend von einem Kaliumsalz einer Sulfo-thiophen-carbonsäure entsprechend der Formel VII über eine Verbindung der Formel XI hergestellt werden. Hierzu wird das erwähnte Kaliumsalz z.B. mit 2 Mol Phosphorpentachlorid und in Gegenwart von Phosphoroxychlorid als Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 30°C und dem Siedepunkt von Phosphoroxychlorid umgesetzt. Anstelle von Phosphoroxychlorid kann aber auch ein inertes organisches Lösungsmittel, wie Dioxan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol und dgl. verwendet werden.
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Die Veresterung der Verbindung der Formel Xl zum entsprechenden Ester der Formel X erfolgt mit dem entsprechenden Alkohol, insbesondere Methanol, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur. Als Lösungsmittel kann der Alkohol oder ein inertes Lösungsmittel, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan oder Benzol, dienen.
Vom Zwischenprodukt der Formel X aus kann man auf zwei verschiedenen Wegen zum Ausgangsmaterial der Formel II gelangen. Der eine Weg führt über die Verbindungen der Formeln XII und XIII und der andere, gegebenenfalls via Verbindung XIV über die Verbindung XV.
Nach dem ersterwähnten Weg wird eine Verbindung der Formel X in an sich bekannter Weise mit einem Glycinalkylesterhydrochlorid, vorzugsweise Glycinäthylesterhydrochlorxd, umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Pyridin, Chloroform, Dioxan, Methylenchlorid, Benzol oder Tetrachlorkohlenstoff, und bei Raumtemperatur. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung der Formel XII wird bei einer Temperatur zwischen 40 und 65 C in Aethanol mit einem Alkali- oder Erdalkaliäthylat, insbesondere Natriumäthylat zur Verbindung der Formel XIII, worin R Aethyl bedeutet, cyclisiert. Die Alkylierung zum Ausgangsmaterial der Formel II erfolgt in an sich bekannter Weise, zweckmässigerweise in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexametapol, mit einem Alkylierungsmittel, wie einem Alkylhalogenid oder einem Dialkylsulfat, bei einer Temperatur zwischen O0C und Raumtemperatur .
Nach dem zweiten Weg wird eine Verbindung der Formel X entweder erst zu einer Verbindung der Formel XIV aminoalkyliert und dann in die Verbindung XV überführt oder die Verbindung X wird direkt in die Verbindung XV überführt. In beiden Fällen wird die erhaltene Verbindung der Formel XV zur Verbindung der Formel II cyclisiert.
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Die Aminoalkylierung einer Verbindung der Formel X erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit einem Alkylamin in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels , wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol oder Dioxan und bei Raumtemperatur.
Zur Herstellung der Verbindung der Formel XV wird eine so erhaltene Verbindung der Formel XIV in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines polaren aprotischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, Dimethylsulföxid oder Hexametapol, mit einer Verbindung der Formel
X-CH2-COO-R XVI
worin R die genannte Bedeutung hat und X Halogen bedeutet,
umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise bei einer Temperatur zwischen O0C und Raumtemperatur.
Andererseits erhält man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel XV, in dem man eine Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel
H-N-CH2-COOR XVII
worin R und R, die genannte Bedeutung haben, oder einem Säure-Additionssalz davon umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise bei Raumtemperatur. Beim Einsatz eines Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel XVII wird zweckmässigerweise in Pyridin gearbeitet. Anstelle eines Säure-Additionssalzes können aber auch 2 Mol an freiem Amin verwendet werden, in welchem Falle man bevorzugt in Dioxan, Methylenchlorid, Benzol oder Tetrachlorkohlenstoff arbeitet.
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Die Cyclisation einer Verbindung der Formel XV zum Ausgangsmaterial der Formel II erfolgt zweckmässig bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 65 C mittels eines Alkalioder Eralkali-methylates oder -äthylates, vorzugsweise Natriummethylat oder Natriumäthylat in Gegenwart von Methanol oder Aethanol.
Die Verbindungen der Formeln XVI und XVII sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die für Verfahrensaspekt b) als Ausgangsverbindungen verwendbaren niederen Alkylester von Säuren der Formel IV können erhalten werden, indem man ein Amin der Formel III mit Chloracetylchlorid umsetzt und das erhaltene Produkt der Formel
O
U
R2-NH-C-CH2-Cl XVIII
worin R2 die genannte Bedeutung hat,
mit einer Verbindung der Formel XIV umsetzt. Andere reaktionsfähige funktionelle Derivate von Säure der Formel IX können in an sich bekannter Weise aus den erhaltenen Estern hergestellt werden.
Die für Verfahren c) benötigten Ausgangsstoffe der Formel V können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel XIII mit einem Amin der Formel III erhalten werden.
Die Verbindungen der Formeln II, IV und VII bis XV sind neu und gehören zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ebenso die Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I haben eine antiinflaminatorische, analgetische und antirheumatische Wirkung. Diese wertvollen pharmakologischen Eigenschaften können unter Verwendung von Standardmethoden bestimmt werden, beispielsweise im bekannten Kaolin-Pfotenoedemtest (an der Ratte). In diesem Test wird in der rechten Hinterpfote der Ratte durch intradermale Injektion von 0,1 ml einer lO%igen Kaolinsuspension (bolus alba) eine akute lokale Entzündung erzeugt. Die zu untersuchende Substanz wird auf oralem Wege verabreicht, und die folgenden Parameter werden gemessen:
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1. Durchmesser der Pfote in nun (als Ausdruck der Heftigkeit der Entzündung);
2. Druck (in g) auf die Pfote (zur Ermittlung der Schmerzschwelle).
1/2 Stunde vor und 3 1/2 Stunden nach der Kaolininjektion wird die zu untersuchende Substanz verabreicht, und 4 Stunden nach der Kaolin-Injektion werden die oben erwähnten Parameter gemessen. Der oedemhemmende Effekt wird in Prozenten angegeben, basierend auf der Differenz der Oedemintensität zwischen unbehandelten und mit der zu untersuchenden Substanz behandelten Tieren, die antinoziceptive Aktivität durch die prozentuale Erhöhung der Schmerzschwelle.
In diesem Test zeigt das 4-Hydroxy-2-methy1-N-2-thiazolyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid [LDc0 etwa 900 mg/kg, p.o. (Maus)] bei einer Dosierung von 3 mg/kg p.o. eine 27%ige Oedemhemmung und eine 4%ige Erhöhung der Schmerzschwelle und bei einer Dosierung von 10 mg/kg p.o. eine 43%ige Oedemhemmung und eine 23%ige Erhöhung der Schraerzschwelle.
Die Verbindungen der Formel I besitzen qualitativ eine ähnliche Wirkung wie Phenylbutazon, welches für seine therapeutische Verwendung und Eigenschaften bekannt ist.
Die Verbindungen der Formel I können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaselin usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, in halbfester Form, z.B. als Salben, oder
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in flüssiger form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/ oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungsoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die nachfolgenden Beispiele, in welchen alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben sind, erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1
52,1 g Phosphorpentachlorid werden in 600 ml abs. Tetrachlorkohlenstoff gelöst und zum Sieden erhitzt, worauf während 3 Stunden eine Lösung von 15,8 g 3-Hydroxy-2-methoxycarbonylthiophen in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff zugetropft wird. Es wird 13 Stunden am Rückfluss gekocht, dann wird der Tetrachlorkohlenstoff abdestilliert und das Reaktionsgemisch im Vakuum bis fast zur Trockene eingedampft. Unter Kühlen werden 450 ml Wasser zugetropft, worauf man zum Sieden erhitzt und dann abkühlen lässt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und in einer Lösung von 25 g Natriumhydrogencarbonat mit 10 g Aktivkohle aufgekocht, worauf die Aktivkohle abgesaugt und die erkaltete Lösung mit Salzsäure angesäuert wird, wobei man 3-Chlor-thiophen-2-carbonsäure vom Smp. 185-186° erhält.
In einem Glasautoklaven werden 8,6 g 3-Chlorthiophen-2-carbonsäure in 23 ml 2,1 g Natriumhydroxid enthaltendem Wasser gelöst, worauf eine Lösung von 5,6 g Natriumhydrogensulfit in 16 ml Wasser zugegeben und die Lösung mit 30%iger Natronlauge gerade alkalisch gemacht wird. Dann wird mit
ο 0,43 g Kupfer(I)chlorid versetzt und 16 Stunden auf 143 erhitzt. Nach dem Erkalten wird das rote Kupferoxid abgesaugt. Hierauf wird mit 7 ml konz. Salzsäure angesäuert, wobei nicht umgesetztes Ausgangsmaterial ausfällt, das durch Ausschütteln mit Methylenchlorid entfernt wird. Die saure Lösung wird unter Erwärmen mit 12 g Kaliumchlorid versetzt, wobei sich nach Kühlen auf 0° das Kaliumsalz der 3-Sulfo-thiophen-2-carbonsäure in farblosen Kristallen abscheidet.
8,2 g des obiges Kaliumsalzes der 3-Sulfo-thiophen-2-carbonsäure werden in 50 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird durch eine Ionenaustauschersäule, die mit Protonen beladen ist, fHessen gelassen, wobei so lange mit Wasser nachgespült wird, bis der pH-Wert der ausfliessenden Lösung 5 beträgt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, und der
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kristalline Rückstand, bestehend aus 3-Sulfo-thiophen-2-carbonsäure, wird aus wenig Wasser umkristallisiert.
7,6 g 3-Sulfo-thiophen-2-carbonsäure werden in 140 ml abs. Methanol und 65 ml abs. Chloroform gelöst und am Rückfluss gekocht, wobei das Reaktionswasser als ternäres Azeotrop (Chloroform, Methanol, Wasser) über eine Füllkörperkolonne (1 m) abdestilliert wird. Dann wird im Vakuum abgedampfte Zur Entfernung von Spuren Methanol wird der Rückstand mit 100 ml Chloroform versetzt, worauf bei Normaldruck eingedampft wird. Das verbleibende braune OeI, bestehend aus 3-Sulfo-thiophen-2-carbonsäuremethylester, kristallisiert nach dem Erkalten sofort aus. Die Kristalle sind jedoch hygroskopisch und zerfliessen an der Luft.
7,4 g roher 3-Sulfo-thiophen-2-carbonsäuremethylester werden in 50 ml Thionylchlorid gelöst und 16 Stunden Rückfluss gekocht. Dann wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, worauf das verbleibende hellgelbe OeI, bestehend aus 3-Chlorsulfonylthiophen-2-carbonsäuremethylester, mit Petroläther zur Kristallisation gebracht wird.
20 g 3-Chlorsulfonyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester werden in abs. Chloroform gelöst, worauf 21 g Sarcosinäthylester während 10 Minuten zugetropft werden. Dabei erwärmt sich das Reaktionsgemisch auf 50°. Nach 20 Minuten wird abgekühlt, je einmal mit Wasser, 0,5n Salzsäure und Bicarbonatlösung geschüttelt, getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende OeI, bestehend aus 3-(N-Carboäthoylmethyl-N-methyl-sulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester, wird mit Aethanol zur Kristallisation gebracht; Smp. 84-85°.
13,2 g S-fN-Carboäthoylmethyl-N-methyl-sulfamoyD-thiophen—2-carbonsäuremethylester werden in der Kälte in 42 ml In methanolischer Natriummethylatlösung unter Stickstoffstrom suspendiert. Nach 15-minütigem Rühren liegt eine klare Lösung vor. Es wird 20 Minuten am Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt,
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neutralisiert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, je einmal mit Wasser und Bicarbonatlösung geschüttelt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, bestehend aus S-Carbomethoxy-'i-hydroxy-^-methyl-^H-thieno[2,3-e]-l,2-thiazin-l,l-dioxid, wird mit Methanol zur Kristallisation gebracht, Smp. 193-195°.
1,9 g 3-Carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-thieno[2,3-e]-l,2-thiazin-l,l-dioxid werden gemeinsam mit 0,9 g 2-Aminothiazol in 250 ml abs. Xylol suspendiert und 7 Stunden am Rückfluss erhitzt, wobei 150 ml Xylol langsam abdestilliert werden. Dann wird das restliche Xylol im Vakuum abgedampft. Der kristalline Rückstand, bestehend aus 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid, wird aus Aethanol umkristallisiert, Smp. 217° (Zers.).
Beispiel 2
50 g (0,203 Mol) Mono-Kaliumsalz der 3-Sulfothiophen-2*- ■■ carbonsäure werden in 250 ml Phosphoroxychlorid suspendiert und unter Rühren werden 85 g (0,406 Mol) Phosphorpentachlorid zugegeben (heftige HCl-Entwicklung setzt ein). Dann wird· noch 90 Minuten auf dem Wasserbad unter Rühren erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, von anorganischen Salzen abgesaugt und das Phosphoroxychlorid im Vakuum so gut wie möglich abdestilliert. Der ölige Rückstand wird zur Entfernung von noch vorhandenen anorganischen Salzen in 400 ml trockenem Chloroform gelöst, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand, bestehend aus 3-Chlorsulfonyl-thiophen-2-carbonsäurechlorid kristallisiert beim Abkühlen aus und wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
48 g (0,196 Mol) des so erhaltenen 3-Chlorsulfonylthiophen-2-carbonsäurechlorids werden in 500 ml abs. Chloroform gelöst, 9,6 g (0,3 Mol) abs. Methanol zugegeben und 3 Stunden rückflusserhitzt (bis zum Ende der HCl-Entwicklung). Dann
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wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei der aus reinem 3-Chlorsulfonyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester bestehende Rückstand auskristallisiert. Das Rohprodukt kann in die nächste Stufe eingesetzt werden.
43,5 g (0,18 Mol) des so erhaltenen 3-Chlorsulfonylthiophen-2-carbonsäure-methylesters werden in 450 ml abs. Chloroform gelöst und bei 10° so lange getrocknetes Methylamin eingeleitet, bis ein angefeuchtetes pH-Papier mit der Lösung alkalische Reaktion zeigt. Dann wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur nachreagieren gelassen, wobei die Lösung immer alkalisch bleiben soll. Hierauf wird mit 500 ml Wasser und 500 ml 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt (die wässrigen Phasen werden jeweils einmal mit Chloroform rückgeschüttelt), die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird zur Reinigung mit Aether digeriert. Man erhält 3-Methylsulfamoyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 115-122 .
43,5 g (0,184 Mol) des so erhaltenen 3-Methylsulfamoylthiophen-2-carbonsäure-methylesters werden in 400 ml abs. Dimethylformamid gelöst und bei 0 zu einer gerührten Suspension von 4,5 g (0,187 Mol) Natriumhydrid in 50 ml abs. Dimethylformamid während 1 Stunde zugetropft. Dann werden bei 0-5° (unter Kühlen) 40 g (0,187 Mol) Jodessigsäureäthylester gelöst, in 50 ml abs. Dimethylformamid während 2 Stunden zugetropft und 1 Stunde nachreagieren gelassen (bis ein angefeuchtetes pH-Papier 7-8 zeigt). Dann wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 300 ml 0,5n Salzsäure und 300 ml Methylenchlorid aufgenommen, die organische Phase abgetrennt, die wässrige Phase zweimal mit wenig Methylenchlorid nachgeschüttelt und die vereinigten organischen Phasen zweimal mit je 100 ml 5%igen Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt (die wässrigen Phasen werden je einmal mit wenig Methylenchlorid rückgeschüttelt). Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
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— JLö —
Der kristalline Rückstand wird zur Reinigung mit wenig kaltem Aethanol digeriert. Man erhält 3-[(N-Aethoxycarbonylmethyl) N-methyl]-sulfamoyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 83-85°.
13,2 g (0,041 Mol) des so erhaltenen 3-[(N-Aethoxycarbonylmethyl) -N-methyl]-sulfamoyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester werden in der Kälte in 42 ml In methanolischer Natriummethylatlösung in Stickstoffatmosphäre suspendiert, wobei sich innerhalb von 15 Minuten Rühren alles löst. Hierauf wird 25 Minuten rückflusserhitzt, abgekühlt, mit konz. Salzsäure neutralisiert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, je einmal mit Wasser und 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt, getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit wenig Methanol zur Reinigung digeriert. Man erhält 4-Hydroxy-3-methoxycarbonyl-2-methyl-2H-thieno [2,3-e] -1,2-thiazin-l, 1-dioxid vom Schmelzpunkt 193-195 , welches wie im letzten Teil von Beispiel 1 beschrieben durch Umsetzen mit 2-Aminothiazol in das 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno[2,3-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid vom Schmelzpunkt 217° (Zers.) überführt werden kann.
Beispiel 3
50 g (0,203 Mol) Mono-Kaliumsalz der 3-Sulfothiophen-2-carbonsäure werden in 250 ml Phosphoroxychlorid suspendiert und unter Rühren werden 85 g (0,406 Mol) Phosphorpentachlorid zugegeben (heftige HCl-Entwicklung setzt ein). Dann wird noch 90 Minuten auf dem Wasserbad unter Rühren erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, von anorganischen Salzen abgesaugt und das Phosphoroxychlorid im Vakuum so gut wie möglich abdestilliert. Der ölige Rückstand wird zur Entfernung von noch vorhandenen anorganischen Salzen in 400 ml trockenem Chloroform gelöst, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand, bestehend aus 3-Chlorsulfonyl-thiophen-2-carbonsäurechlorid, kristallisiert beim Abkühlen aus und wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
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48 g (0,196 Mol) des so erhaltenen 3-Chlorsulfonylthiophen-2-carbonsäurechlorids werden in 500 ml abs. Chloroform gelöst, 9,6 g (0,3 Mol) abs. Methanol zugegeben und 3 Stunden rückflusserhitzt (bis zum Ende der HCl-Entwicklung). Dann wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei der aus reinem -3-Chlorsulfonyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester bestehende Rückstand auskristallisi'ert. Das Rohprodukt kann in die nächste Stufe eingesetzt werden.
2,41 g (10 mMol) des so erhaltenen 3-Chlorsulfonylthiophen-2-carbonsäuremethylesters werden zusammen mit 1,53 g Sarcosinäthylesterhydrochlorid in 10 ml abs. Pyridin verteilt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 Stunden wird auf 50 ml eiskalte 2n Salzsäure gegossen und fünfmal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit wenig eiskaltem Aethanol digeriert.
13,2 g (0,041 Mol) des so erhaltenen 3-[(N-Aethoxycarbonylmethyl)-N-methyl]-sulfamoyl-thiophen-2-carbonsäuremethylesters werden in der Kälte in 42 ml In methanolischer Natriummethylatlösung in Stickstoffatmosphäre suspendiert, wobei sich innerhalb von 15 Minuten Rühren alles löst. Hierauf wird 25 Minuten rückflusserhitzt, abgekühlt, mit konz. Salzsäure neutralisiert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, je einmal mit Wasser und 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt, getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit wenig Methanol zur Reinigung digeriert. Man erhält 4-Hydroxy-3-methoxycarbonyl-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxid vom Schmelzpunkt 193-195°, welches wie im letzten Teil des Beispiel 1 beschrieben durch Umsetzen mit 2-Aminothiazol in das 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno[2,3-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid vom Schmelzpunkt 217° (Zers.) überführt werden kann.
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Beispiel 4
12,03 g (0,05 Mol) S-Chlorsulfonyl-thiophen^-carbonsäuremethylester und 7 g Glycinäthylesterhydrochlorid (0,05 Mol) werden in 50 ml absoluten Pyridin suspendiert, wobei sich innerhalb von 30 Minuten alles löst. Es wird noch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend das Pyridin abdestilliert. Der Rückstand wird in 50 ml 2n Salzsäure und 50 ml Methylenchlorid aufgenommen, die organische Phase abgetrennt, die wässrige Schicht viermal mit wenig Methylenchlorid nachgeschüttelt, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat unter Zusatz von Aktivkohle getrocknet. Nach dem Filtrieren wird eingedampft ·, der ölige Rückstand enthaltend 3- (N-Aethoxycarbonylmethyl)-sulfamoyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester kann ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden.
Zu einer Lösung von 1,38 g Natrium (0,06 Mol) in 20 ml absolutem Aethanol wird bei 40° eine Lösung von 9,22 g (0,03 Mol) des gemäss oben erhaltenen 3-(N-Aethoxycarbonylmethyl)-sulfamoyl-thiophen-2-carbonsäureäthylesters in 10 ml Aethanol zugegeben und auf 60-65° erwärmt. Es wird noch 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, anschliessend auf 100 ml eiskalte 2n Salzsäure gegossen und mit wenig Methylenchlorid mehrmals ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit je 20 ml 5%iger Natriumacetatlösung und dann viermal mit je 25 ml 10%iger Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt. Durch Trocknen und Eindampfen der organischen Phase können 2,5 g an Ausgangsmaterial zurückgewonnen werden. Die vereinigten Carbonatextrakte werden mit Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert und der kristalline Rückstand mit wenig Aether digeriert. Man erhält 3-Aethoxycarbonylmethyl-4-hydroxy-2H-thieno[2,3-e]-l,2-thiazin-l,l-dioxid vom Schmelzpunkt 148-150°.
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1,93 g (7 mMol) S-Aethoxycarbonylmethyl-^-hydroxy-^H-thieno[2,3-e]-l,2-thiazin-l,l-dioxid werden in 4 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und bei 0 zu einer gerührten Suspension von 0,185 g Natriumhydrid (7,7 mMol) in 2 ml absolutem Dimethylformamid während 30 Minuten zugetropft; dann wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung des Natriumsalzes werden zunächst 0,53 ml (1,2 g; 8,45 mMol) und nach 30 Minuten weitere 0,25 ml (0,565 gj 4 mMol) Methyljodid zugegeben und 1 Stunde nachreagieren gelassen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 30 ml 0,5n Salzsäure und 30 ml Methylenchlorid aufgenommen, die organische Phase abgetrennt, die wässrige Schicht zweimal mit wenig Methylenchlorid nachgeschüttelt, die vereinigten organischen Extrakte mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit wenig kaltem Aethanol digeriert. Man erhält 3-Aethoxycarbonylmethyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxid vom Schmelzpunkt 161-163° (Kristallumwandlung bei 151-152°).
In analoger Weise wie im letzten Absatz von Beispiel 1 beschrieben kann dieses Produkt mit 2-Aminothiazol zum 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno[2,3-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid vom Zersetzungspunkt 217° umgesetzt werden.
Beispiel 5
Zu einer siedenden Lösung von 100 g Phosphorpentachlorid in 250 ml abs. Tetrachlorkohlenstoff werden 25 g 3-Ketothiophan-4-carbonsäuremethylester, gelöst in wenig abs. Tetrachlorkohlenstoff, während 2 Stunden zugetropft. Dann wird noch 15 Stunden bis zur Beendigung der Chlorwasserstoff-Entwicklung an Rückfluss gekocht und dann im Vakuum eingedampft, wobei die Hauptmenge der Phosphorchloride vertrieben wird. Der Rückstand wird mit Eiswasser 1 Stunde gerührt, worauf die organische Phase abgetrennt, die wässrige Phase noch
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einmal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft werden. Das verbleibende braune OeI, bestehend aus 4-Chlor-thiophen~3-carbonsäurechlorid wird mit 2n wässriger Natronlauge bei 50° so lange erwärmt, bis eine homogene braune Lösung entstanden ist. Diese wird einmal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und mit konz. Salzsäure angesäuert, worauf die ausfallenden Kristalle, bestehend aus roher 4-Chlorthiophen-3-carbonsäure, abgesaugt werden. Zur Reinigung werden die abgesaugten Kristalle in Natriumbicarbonat gelöst und mit konz. Salzsäure wieder ausgefällt? Smp. nach Umkristallisation aus Wasser 164 .
In einem Glasautoklaven werden 8,6 g 4-Chlorthiophen-3-carbonsäure in 23 ml 2,1 g Natriumhydroxid enthaltendem Wasser gelöst, worauf eine Lösung von 5,6 g Natriumhydrogensulfit in 16 ml Wasser zugegeben und die Lösung mit 30%iger Natronlauge gerade alkalisch gemacht wird. Dann wird mit 0,43 g Kupfer(I)chlorid versetzt und 16 Stunden auf 143° erhitzt. Nach dem Erkalten wird das rote Kupferoxid abgesaugt. Das Filtrat wird mit 7 ml konz. Salzsäure angesäuert, wobei nicht umgesetztes Ausgangsmaterial ausfällt, das durch Ausschütteln mit Aether entfernt wird. Die saure Lösung wird unter Erwärmen mit 12 g Kaliumchlorid versetzt, wobei sich nach Kühlen auf 0° das Kaliumsalz der 4-Sulfothiophen-3-carbonsäure in farblosen Kristallen abscheidet. Dieses wird in 50 ml Wasser gelöst und die Lösung durch eine Ionenaustauschersäule, die mit Protonen beladen ist, fHessen gelassen, wobei so lange mit Wasser nachgespült wird, bis das pH der ausfliessenden Lösung 5 beträgt. Das Eluat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und so die 4-Sulfothiophen-3-carbonsäure als kristalliner Rückstand erhalten. Smp. (aus Wasser) 154°.
7,6 g 4-Sulfothiophenyl-3-carbonsäure werden in 140 ml abs. Methanol und 65 ml abs. Chloroform gelöst am Rückfluss gekocht, wobei das Reaktionswasser als terniäres Azeotrop
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(Chloroform, Methanol, Wasser) über eine Füllkörperkolonne (1 m) abdestilliert wird. Dann wird im Vakuum eingedampft. Zur Entfernung von Spuren Methanol wird der Rückstand mit 100 ml Chloroform versetzt, worauf die Lösung bei Normaldruck eingedampft wird. Das verbleibende braune OeI, bestehend aus 4-Sulfothiophen-3-carbonsäuremethylester, kristallisiert nach dem Erkalten sofort aus (an der Luft zerfliessende hygroskopische Kristalle).
7,4 g roher 4-Sulfothiophen-3-carbonsäuremethylester werden in 50 ml Thionylchlorid gelöst und 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und das verbleibende hellgelbe OeI, bestehend aus 4-Chlorsulfonylthiophen-3-carbonsäuremethylester mit Petroläther zur Kristallisation gebracht? Smp. (aus Petroläther) 71°.
50 g 4-Chlorsulfonyl-thiophen-3-carbonsäuremethylester werden in 500 ml abs. Chloroform gelöst. Unter Kühlung wird getrocknetes Methylamin eingeleitet, bis ein angefeuchtetes Indikatorpapier anhaltende basische Reaktion zeigt. Das ausfallende Methylammoniumchlorid wird durch Ausschütteln mit Wasser entfernt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Das verbleibende hellgelbe OeI, bestehend aus 4-(N-Methyl-sulfamoyl)-thiophen-3-carbonsäuremethylester, kristallisiert sofort aus; Smp. 142°.
46 g 4-(N-Methyl-sulfamoyl)-thiophen-3-carbonsäuremethylester werden in 450 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird auf 0° gekühlt und mit 7 g (20%iger üeberschuss) Natriumhydrid versetzt, wobei heftige Wasserstoffentwicklung erfolgt. Die Lösung wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und nacheinander mit 32,6 g getrocknetem Kaliumjodid und 21,3 g Chloressigsäuremethylester versetzt. Die Temperatur steigt auf 45° an und ein weisser Niederschlag fällt aus. Das Dimethylformamid wird anschliessend abgedampft, worauf das verbleibende gelbe OeI zwischen 0,5n Salzsäure und Methylenchlorid verteilt wird. Die organische Phase wird mit
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Bicarbonat und Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und eingedampft. Das verbleibende gelbe OeI, bestehend aus 4-(N-Methoxycarbonylmethyl-N-methy1-sulfamoyl)-thiophen-3-carbonsäuremethy1-ester, kristallisiert sofort aus? Smp. aus Aethanol: 124°.
41,6 g 4-(N-Methoxycarbonylmethyl-N-methy1-sulfamoyl)-thiophen-3-carbonsäuremethylester werden in 140 ml In Natriummethylatlösung aufgenommen und unter Kochen am Rückfluss gelöst. Die Lösung färbt sich über gelb rasch tiefrot; nach 20 Minuten erfolgt Trübung der Lösung durch Niederschlagsbildung. Es wird abgekühlt, angesäuert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid und Wasser aufgenommen; die organische Phase wird mit Bicarbonatlösung und Wasser geschüttelt und schliesslich mit 0,5n gekühlter Natronlauge extrahiert. Durch Ansäuern der wässrigen Natronlaugelösung wird das 4-Hydroxy-3-methoxycarbonyl-2-methyl-2H-thieno[3,4-e]-l,2-thiazln-l,l-dioxid in Form farbloser Kristalle erhaltenj Smp. aus Methanol 190°.
0,9 g 4-Hydroxy-3-methoxycarbonyl-2-methyl-2H-thieno-[3,4-e]-l,2-thiazln-l,l-dloxid werden gemeinsam mit 0,4 g 2-Aminothiazol in 100 ml abs. Xylol suspendiert und 4 Stunden am Rückfluss erhitzt, wobei 70 ml Xylol langsam abdestilliert werden. Der aus der erkaltenden Lösung ausfallende kristalline Niederschlag, bestehend aus 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno[3,4-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid wird abgesaugt? Smp. aus Aethanol 243-245° (Zers.).
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Beispiel 6
94,6 g (0,384 Mol) Monokaliumsalz der 4-Sulfo-thiophen-3-carbonsäure werden in 390 ml Phosphoroxychlorid suspendiert und unter Rühren werden 16Of8 g (0,768 Mol) Phosphorpentachlorid zugegeben (heftige HCl-Entwicklung setzt ein). Dann wird noch 3 Stunden auf dem Wasserbad unter Rühren erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, von anorganischen Salzen abfiltriert und das Phosphoroxychlorid im Vakuum so gut wie möglich abdestilliert. Der Rückstand wird zur Entfernung von noch vorhandenen anorganischen Salzen in 400 ml trockenem Chloroform gelöst, filtriert und eingedampft. Der Rückstand bestehend aus 4-Chlorsulfonyl-thiophen-3-carbonsäurechlorid kristallisiert beim Abkühlen aus und wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
44,1 g (0,18 Mol) des so erhaltenen 4-Chlorsulfonylthiophen-3-carbonsäurechlorids werden in 450 ml abs. Chloroform gelöst, 9,6 g (0,3 Mol) abs. Methanol zugegeben und 9 Stunden rückflusserhitzt (bis zum Ende der HCl-Entwicklung). Dann wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei der Rückstand auskristallisiert. Man erhält 4-Chlorsulfonylthiophen-3-carbonsäuremethylester, welcher wie in den letzten 4 Absätzen von Beispiel 5 beschrieben in das 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno[3,4-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid überführt werden kann.
Beispiel 7
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhält man aus 3-Carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid durch 7-stündiges Umsetzen mit 3-Amino-5-methylisoxazol das 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-2H-thieno[2,3-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid vom Zersetzungspunkt 239-243°.
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Beispiel 8
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhält man aus 3-Carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-thieno[2,3-e]-l,2-thiazin-1,1-dioxid durch 7-stündiges Umsetzen mit Anilin das 4-Hydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-l,2-thiazin-3-carboxanilid 1,1-dioxid vom Zersetzungspunkt 248-251 (aus Xylol).
Beispiel 9
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhält man aus 3-Carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-thieno[2,3-e]-l,2-thiazin-l,l-dioxid durch 7-stündiges Umsetzen mit 2-Pyridylamin das 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid vom Zersetzungspunkt 209-213° (aus Xylol).
Beispiel 10
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhält man aus 3-Carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid durch 7-stündiges Umsetzen mit 3-Pyridylamin das 4-Hydroxy-2-methyl-N-3-pyridyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid vom Zersetzungspunkt 241-244° (aus Pyridin).
Beispiel 11
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhält man aus 3-Carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid durch 7-stündiges Umsetzen mit 4-Pyridylamin das 4-Hydroxy-2-methyl-N-4-pyridyl-2H-thieno[2,3-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid vom Zersetzungspunkt 263-267° (aus Dimethylformamid).
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Beispiel 12
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhält man aus 3-Carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-thieno[2r3-e]-l72-thiazin-1,1-dioxid durch 7-stündiges Umsetzen mit 4-Hydroxy-anilin das 4,4'-Dihydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxanilid-lf1-dioxid vom Zersetzungspunkt 287-290° (aus Dioxan).
Beispiel 13
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhält man aus 3-Carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid durch 7-stündiges Umsetzen mit 3-Methyl-anilin das 4-Hydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxy-m-toluidid-1,1-dioxid vom Zersetzungspunkt 197-199° (aus Benzol? Kristallumwandlung bei 185-188°).
Beispiel 14
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhält man aus 3-Carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid durch 7-stündiges Umsetzen mit 3-Chlor-anilin das 3' -Chlor^-hydroxy^-methyl^H-thieno [2,3-e] -1,2-thiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid vom Zersetzungspunkt 241-243° (aus Xylol).
Beispiel 15
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhält man aus 3-Carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid durch 7-stündiges Umsetzen mit Aminopyrazin das 4-Hydroxy-2-methyl-N-pyrazinyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid vom Zersetzungspunkt 245-248° (aus Xylol).
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Beispiel 16
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhält man aus 3-Carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid durch 14-stündiges Umsetzen mit 5-Aiaino-3,4-dimethyl-isoxazol das N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid vom Zersetzungspunkt 206-208° (aus Benzol),
Beispiel 17
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhält man aus 3-Carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid durch 7-stündiges Umsetzen mit 4-Amino-2,6-dimethyl-pyrimidin das N-(2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid vom Zersetzungspunkt 270-271° (aus Xylol).
Beispiel 18
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhält man aus 3-Carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid durch 7-stündiges Umsetzen mit 2-Amino-6-methylpyridin das 4-Hydroxy-2-methyl-N-(6-methyl-2-pyridyl)-2H-thieno[2,3-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l/l-dioxid vom Zersetzungspunkt 216-218° (aus Benzol).
Beispiel 19
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhält man aus 3-Carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid durch 14-stündiges Umsetzen mit 5-Amino-lf2,3,4-tetrazol das 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5Tl,2/3,4-tetrazolyl)-2H-thieno[2,3-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid vom Zersetzungspunkt 224° (aus Aethanol).
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Beispiel 20
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhält man aus 3-Carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid durch 18-stundiges Umsetzen mit 2-Amino-pyrimidin das 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyrimidinyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid vom Zersetzungspunkt 221-223° (aus Aethanol).
Beispiel 21
0,82 g (0,003 Mol) 3-Aethoxycarbonyl-4-hydroxy-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxid werden gemeinsam mit 0,4 g (0,004 Mol) 2-Aminothiazol in 100 ml abs. Xylol suspendiert und zum Sieden erhitzt. Während 7 Stunden werden 50 ml Lösungsmittel azeotrop mit dem entstandenen Aethanol langsam abdestilliert, wobei nach 2 Stunden 4-Hydroxy-N-2-thiazolyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid auszukrxstallisieren beginnt. Nach dem Abkühlen wird filtriert und mit Petroläther gewaschen. Das Produkt kann aus Xylol oder Dioxan umkristallisiert werden (Smp. 289-290°; Zers.) ist aber für die weitere Umsetzung rein genug.
0,329 g (1 mMol) dieses Produktes werden in 2 ml abs. Dimethylformamid gelöst und bei 0° zu einer gerührten Suspension von 0,026 g (1,1 mMol) Natriumhydrid in 1 ml abs. Dimethylformamid zugegeben; dann wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung des Natriumsalzes werden 0,1 ml (0,226 g; 1,6 mMol) Methyljodid zugegeben und 1 Stunde nachreagieren gelassen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in 200 ml Methylenchlorid und 10 ml 0,5n Salzsäure aufgenommen, die organische Phase abgetrennt und mit insgesamt 50 ml einer 0,5%igen Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die wässrige Schicht, die jetzt das gewünschte Produkt enthält, wird mehrmals mit Methylenchlorid rückgeschüttelt und mit Salzsäure
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angesäuert. Die saure, wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit wenig kaltem Aethanol digeriert, man erhält 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno[2,3-e]-l^-thiazin-S-catboxamid-l,1-dioxid vom Schmelzpunkt 217° (Zers.).
Beispiel 22
40 g (0/4 Mol) 2-Aminothiazol werden in 400 ml abs. Dioxan gelöst und mit 100 g frisch geglühtem Kaliumcarbonat versetzt. Dann werden portionsweise 95 ml Chloracetylchlorid zugegeben, wobei die Temperatur auf 70° ansteigt. Es wird dann 90 Minuten gerührt; anschliessend wird auf eine eiskalte Lösung von 150 g Kaliumcarbonat in 4000 ml Wasser gegossen, wobei 2-Chloracetylaminothiazol ausfällt. Es wird noch 1 Stunde gerührt, dann das Produkt abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert. Smp. 176-177°.
0,5 g (2,12 mMol) Methylsulfamoyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester werden in 8 ml abs. Dimethylformamid gelöst und bei 0 zu einer gerührten Suspension von 0,06 g Natriumhydrid in 2 ml abs. Dimethylformamid zugegeben. Dann wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung des Natriumsalzes werden 0,38 g (2,15 mMol) des oben erhaltenen 2-Chloracetylaminothiazol und 0,36 g (2,17 mMol) Kaliumjodid zugegeben und noch 2 Stunden gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in 20 ml 0,5n Salzsäure und 50 ml Methylenchlorid aufgenommen und die wässrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 3-[N-(2-Thiazolyl-carbamoyl-methyl)-N-methyl]-sulfamoyl-thiophen-2-carbonsäuremethy!ester.
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0,1 g (0,27 mMol) des so erhaltenen 3-[N-(2-Thiazolylcarbamoyl-methyl)-N-methyl]-sulfamoyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester werden in 5 ml abs. Dimethylformamid gelöst und mit 0,01 g Natriumhydrid versetzt. Nach 2 Stunden Rühren kann das gewünschte 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno 12,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid dünnschichtchromatographisch nachgewiesen werden.
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Beispiel A
Es werden in üblicher Weise Suppositorien folgender
Zusammensetzung hergestellt:
4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-
thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-
1,1-dioxid 0,025 g
Hydriertes Kokosnussöl 1,230 g
Carnaubawachs 0,045 g
Beispiel B
Es werden in üblicher Weise Tabletten folgender
Zusammensetzung hergestellt:
Pro Tablette
4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-
thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-
1,1-dioxid 25,00 mg
Lactose 64,50 mg
Maisstärke 10,00 mg
Magnesiumstearat 0,50 mg
Beispiel C
Es werden in üblicher Weise Kapseln folgender
Zusammensetzung hergestellt:
4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
Lactose Maisstärke Talk
Gesamtgewicht 210 mg
Pro Kapsel
50 mg
125 mg
30 mg
5 mg
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    4k 1. Verfahren zur Herstellung von ThienoSiazinderivate der
    allgemeinen Formel
    ^C-CO-NH-R2
    OH
    worin A mit den beiden Kohlenstoffatomen die Gruppe R^ ^, oder R4 ν , bildet und
    JOL
    die gestrichelte Linie die im ersten Fall vorliegende Doppelbindung anzeigt, R, niederes Alkyl bedeutet, R2 den Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy substituierten Phenylrest bedeutet und R3 und R. je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    II
    "COOR
    OH
    worin R niederes Alkyl bedeutet und A,
    R,, R3 und R. die genannte Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel
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    H2N-R2 111
    worin R_ die genannte Bedeutung hat, umsetzt, oder
    b) ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Säure der Formel
    AlF
    • I
    A -I N-R1 ^COOH
    ^>v ι
    CH2-CO-NH-R2
    worin A, R,, R2, R3 und R. die genannte Bedeutung haben,
    cyclisiert, oder dass man
    c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    OH
    worin A, R2, R_ und R4 die genannte
    Bedeutung haben,
    nieder alkyliert.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin A mit den beiden Kohlenstoffatomen die Gruppe Rl^ S bildet und die gestrichelte Linie die vorhandene JP 'I^ Doppelbindung anzeigt und R, R,, R3 und R- R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Amin der Formel III, worin R~ den Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgrüppen substituierten Heterocyclus mit 1 bis 3 Heteroatomen öder einen gegebenenfalls durch Halogen, niederes Alkyl, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy substituierten Phenylrest bedeutet, umsetzt.
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    3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin A mit den beiden Kohlenstoffatomen die Gruppe 4\ / bildet und R, R,,
    ' angegebene Bedeutung
    Formel III, worin
    R3 und R. die in Anspruch 1 besitzen, mit einem Amin der
    R2 den Rest eines gegebenenfalls R3 durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten Heterocyclus mit 1 bis Heteroatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, niederes Alkyl, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy substituierten
    Phenylrest bedeutet, umsetzt.
    4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R2 2-Thiazolyl, 4-Methyl-2-thiazolyl, 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl, 2-Pyrazinyl, 2-Pyrimidinyl, l,2,4-Triazin-3-yl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Methyl-2-pyridyl, 4-Methyl-2-pyridyl, 5~Methyl-2-pyridyl, 6-Methyl-2-pyridyl, 4,6-Dimethyl-2-pyridyl, 5-Isoxazolyl, S-Methyl-3-isoxazyl, 3,4-Dimethyl-5-isoxazyl, 2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl oder 6-Methyl-2-pyridyl bedeutet.
    5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 l,2,3,4-Tetrazol-5-yl bedeutet.
    6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R3 und R- Wasserstoff bedeuten.
    7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R. Methyl bedeutet.
    8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass R« 2-Thiazolyl, 5-lsoxazolyl oder
    2-Pyridyl bedeutet.
    9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno[2,3-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid herstellt.
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    10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Carbomethoxy-4-hydroxy-2-methylthieno[2,3-e]-l,2-thiazin-l,l-dioxid mit 2-Aminothiazol umsetzt.
    11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno[3,4-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid herstellt.
    12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-3-methoxycarbonyl-2-methyl-2H-thieno[3,4-e] 1,2-thiazin-l,1-dioxid mit 2-Aminothiazol umsetzt.
    13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-2H-thieno[2,3-eJ-1,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid herstellt.
    14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-l,2~thiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid herstellt.
    15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet^ dass man 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid herstellt.
    16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2-methyl-N-3-pyridyl-2H-thieho[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid herstellt.
    17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2-methyl-N-4-pyridyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid herstellt.
    18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4,4'-Dihydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxid herstellt.
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    19. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-l,2-thiazin-3- carboxy-m-toluidid-1,1-dioxid herstellt.
    20. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3'-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-l,2-thiazin-3-carboxanilid~l,1-dioxid herstellt.
    21. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2-methyl-N-pyrazinyl-2H-thieno[2,3-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid herstellt.
    22. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid herstellt.
    23. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man N-{2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid herstellt.
    24. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2-methyl-N-(6-methyl-2-pyridyl)-2H-thieno [2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid herstellt.
    25. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-l,2,3,4-tetrazolyl)-2H-thieno [2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid herstellt.
    26. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyrimidinyl-2H-thieno[2,3-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid herstellt.
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    27. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit antiinflammatorischen, analgetischen und antirheumatischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Thienothiazinderivat der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I
    als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen
    Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder
    Excipientien vermischt.
    28. Pharmazeutische Präparate mit antiinflammatorischen, analgetischen und antirheumatischen Eigenschaften, enthaltend ein Thienothiazinderivat der in Anspruch 1 angegebenen
    allgemeinen Formel I.
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    29). ThienQthiazinderivate der allgemeinen Formel
    OH
    worin A mit den beiden Kohlenstoffatomen die
    Gruppe Ra*V s oder 4\ / bildet und
    4XX
    ,H
    R3
    die gestrichelte Linie die im ersten Fall vorliegende Doppelbindung anzeigt, R, niederes Alkyl bedeutet, R2 den Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromatischen rletarocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen> Hydroxy, niederes Alkyl, Tr i fluorine thy I odör niederes Alkoxy substituierten Phenylrest bedeutet und R3 und R. je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten.
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    30. Verbindungen geraäss Anspruch 29, worin A mit den
    beiden Kohlenstoffatomen die Gruppe R4\ ^ bildet und
    die gestrichelte Linie die vorhandene JP ^l Doppelbindung anzeigt, R, R,, R2, R3 und R. R3 die in Anspruch 4έ angegebene Bedeutung besitzen und R, den Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten Heterocyclus mit 1 bis 3 Heteroatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, niederes Alkyl, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy substituierten Phenylrest bedeutet.
    31. Verbindungen gemäss Anspruch 29, worin A mit den beiden Kohlenstoffatomen die Gruppe 4\ / bildet, R, R,,
    R2, R3 und R4 die in Anspruch 46
    angegebene
    eines gegebenen-
    Bedeutung besitzen und R2 den Rest Λ— falls durch eine oder zwei niedere R3 Alkylgruppen substituierten Heterocyclus mit 1 bis 3 Heteroatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, niederes Alkyl, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy substituierten Phenylrest bedeutet.
    32. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 29 bis 31 f worin R2 2-Thiazolyl, 4-Methyl-2-thiazolyl, 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl, 2-Pyrazinyl, 2-Pyrimidinyl, l,2,4-Triazin-3-yl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Methyl-2-pyridyl, 4-Methyl-2-pyridyl, 5-Methyl-2-pyridyl, 6-Methyl-2-pyridyl, 4,6-Dimethyl-2-pyridyl, 5-Isoxazolyl, 5-Methyl-3-isoxazyl, 3,4-Dimethyl-5-isoxazyl, 2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl oder 6-Methyl-2-pyridyl bedeutet.
    33. Verbindungen gemäss Anspruch 29, worin R2 1,2,3,4-Tetrazol-5-yl bedeutet.
    34. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 29 bis 33 , worin R3 und R4 Wasserstoff bedeuten.
    35. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 29 bis 34, worin R, Methyl bedeutet.
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    36. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 2 9 bis 35 f worin R2 2-Thiazolyl,5-isoxazoiyl oder 2-Pyridyl bedeutet.
    37. 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazoiyl-2H-thieno[2f3-e]-lf2-thiaz in-3-carboxamid-1,1-dioxid.
    38. 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazoIyl-2H-thieno[3,4-ej-1,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid.
    39. 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid.
    40. 4-Hydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-2-carboxanilid-lf1-dioxid.
    41. 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid.
    42. 4-Hydroxy-2-methyl-N-3-pyridyl-2H-thieno[2f3-e]-1,2-thiaz in-3-carboxamid-1,1-dioxid.
    43. 4-Hydroxy-2-methyl-N-4-pyridyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid.
    44. 4,4'-Dihydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxid.
    45. 4-Hydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-l,2-thiazin-3-carboxy-m-toluidid-1,1-dioxid.
    46. 3'-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-2-carboxanilid-l,1-dioxid.
    47. 4-Hydroxy-2-methyl-N-pyrazinyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamld-l,1-dioxid.
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    4& N-(3,4-Diraethyl-5-isoxazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid.
    49. N- (2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl) -4-hydroxy-2-methy 1-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid.
    50. 4-Hydroxy-2-methyl-N- (6-methyl-2-pyridyl) -2H-thieno [2,3-e]-1,2-thiazin-2-carboxamid-l,1-dioxid.
    51* 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-l,2,3,4-tetrazolyl)-2H-thieno[2,3-e]-1,2~thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid.
    52. 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyrimidinyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid.
    609812/0962
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