DE3239172A1 - Salze von sulfodehydroabietinsaeure und arzneimittel, welche diese enthalten - Google Patents

Salze von sulfodehydroabietinsaeure und arzneimittel, welche diese enthalten

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DE3239172A1
DE3239172A1 DE19823239172 DE3239172A DE3239172A1 DE 3239172 A1 DE3239172 A1 DE 3239172A1 DE 19823239172 DE19823239172 DE 19823239172 DE 3239172 A DE3239172 A DE 3239172A DE 3239172 A1 DE3239172 A1 DE 3239172A1
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Masatoshi Koshigaya Saitama Kawamori
Yuichi Koshigaya Saitama Onoda
Hajime Sakado Saitama Tamaki
Hiroshi Omiya Saitama Wada
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Description

TANABE SEIYAKU CO., LTD., OSAKA-SHI / JAPAN
Salze von Sulfodehydroabietinsäure und Arzneimifctel, welche diese enthalten
Die Erfindung betrifft pharmazeutisch annehmbare Salze der Sulfodehydroabietinsäure der Formel
(D
2
10
für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung von Gastrointestinalerkrankungen.
Es ist bekannt/ dass Sulfodehydroabietinsäure (I) (chemisehe Bezeichnung: 1,4a-Dimethyl-1-carboxy-6-sulfo-7-
9 * t
isopropyl-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-octahydrophenanthren) durch Sulfonierung von Pseudopimarsäure, Pyroabietinsäure oder Dehydroabietinsäure erhältlich ist (US-PS 2 121 032, J. Am. Chem. Soc., Bd. 60, Seiten 2340-2341 (1938), ibid. Bd. 60, Seiten 2631-2636 (1938) und ibid. Bd. 63, Seiten 1838-1843 (1941)). Es ist auch bekannt, dass die Natrium- und p-Toluidinsalze von Sulfodehydroabietinsäure durch übliche Neutralisation dieser Abietinsäure erhalten werden. Weiterhin wird in US-PS 2 121 032 beschrieben, dass Sulfodehydroabietinsäure (I) als Detergenz und Befeuchtungsmittel geeignet ist. Eine pharmakologische Wirksamkeit eines Salzes der Sulfodehydroabietinsäure ist bisher jedoch nicht bekannt .
Es wurde nun gefunden, dass pharmazeutisch annehmbare Salze von Sulfodehydroabietinsäure (I) therapeutische Wirkungen bei gastrointestinalen Erkrankungen aufweisen. Diese Salze haben eine Anti-Magenulcus-Aktivität und sind für die Therapie und die Prophylaxe von Magenulcuserkrankungen oder von Gastritis geeignet. Beispielsweise zeigen Salze der Sulfodehydroabietinsäure eine Vorbeugungswirkung gegen Pepsinsekretion, Magensäuresekretion, durch Unterbrechung des Pylorus verursachte Geschwüre, bei arznexmxttelxnduziertenülcera, sowie bei stressinduzierten Ulcera. Weiterhin erhöhen die Salze von Sulfodehydroabietinsäure (I) die Mucosaresistenz bei erhöhter MagenmucusSekretion. Deshalb kann man die Verbindungen der vorliegenden Erfindung.für die Behandlung oder Prophylaxe einer grossen Anzahl von gastrointestinalen Erkrankungen, einschliesslich Gastritis,
und akuten oder chronischen Magenulcuserkrankungen (z.B. Magenulcus und Duodenalulcus) anwenden. Weiterhin zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen keine wesentliche mineralo-corticoid- oder aldosteron-ähnliche Wirkung und können deshalb ohne unerwünschte Nebenwirkungen, wie Hypokalämia, angewendet werden. Wird eine Testverbindung beispielsweise oral an Ratten verabreicht, dann zeigt das Mononatriumsalz der Sulfodehydroabietinsäure in einer Dosis von 500 bis 1.000 mg/kg keine wesentliche Veränderung des im Harn enthaltenen Natrium-Kalium-Verhältnisses. Weiterhin ist die Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen bemerkenswert niedrig. Die 50 %-ige lethale Dosis (LD50) von Sulfodehydroabietinsäure-mononatriumsalz beträgt bei oraler
15 Verabreichung an Ratten mehr als 2.000 mg/kg.
Salze von Sulfodehydroabietinsäure (I), die für die Therapie oder Prophylaxe der vorerwähnten gastrointestinalen Erkrankungen verwendet werden können, sind Salze mit pharmazeutisch annehmbaren, kationbildenden Substanzen. Beispiele für solche Salze sind Salze der Sulfodehydroabietinsäure (I) mit Metallen, Metallhydroxiden oder Aminen, wobei die Amine primär, sekundär, tertiär oder quaternär sein können. Beispielsweise seien genannt Alkylamino, Dialkylamine, Trialkylamine, Alkylendiamine, Cycloalkylamine, Arylamine, Aralkylamine, heterozyklische Amine, d>-Aminosäure, CO-Aminosäuren, Peptide oder quaternäre Amine, die sich davon ableiten. Darüber hinaus können diese Alkylamine, Alkylendiamine, Cycloalkylamine, Aryl- oder Aralkylamine, heterozyklischen Amine, Aminosäuren, usw., gewünschtenfalls durch eine Gruppe oder
- ίο -
mehrere Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy, Alkoxy, Carboxy, Acyl, Acyloxy, Aminoalkyl, Alky!amino, Alkyl, Guanidino, Carbamoyl, Methylthio, Mercapto, Dialkyl-sulfonium und Halogengruppen substituiert sein und weiterhin, können die Aminosäuren oder Peptide erforderlichenfalls in Form ihrer entsprechenden Amide oder Ester vorliegen. Einzelne Beispiele für Salze der Sulfodehydroabietinsäure mit Metallen oder Metallhydroxiden sind die Salze mit Alkalimetallen, z.B. Natrium, Lithium oder Kalium; Erdalkalimetallen, z.B. Magnesium, Kalzium oder Barium; oder Aluminium oder Aluminiumhydroxid /[das Salz mit Aluminiumhydroxid kann entweder das Sulfodehydroabietinsäure-mono-(Aluminiummonohydroxid)-Salz oder das Sulfodehydroabietinsäure-di-(Aluminiumdihydroxid)-Salz sein/.
Beispiele für Salze von Sulfodehydroabietinsäure mit Mono-, Di- oder Trialkylaminen sind die Salze mit Alkylaminen, z.B. Methylamin, Ethylamin, Propylamin oder Isopropylamin; Dialkylaminen, z.B. Dimethylamin, Diethylamin oder Di-n-propylamin; Trialkylaminen, z.B. Trimethylamin oder Triethylamin; Dialkylaminoalkylaminen, z.B. 2-Dimethylaminoethylamin oder 2-Diethylaminoethylamin; Alkoxyalkylaminen, beispielsweise 2-Methoxyethylamin oder 3-Ethoxy-n-propylamin; oder mit Hydroxyalkylaminen, z.B. Ethanolamin oder 3-Hydroxy-n-propylamin. Beispiele für Salze von Sulfodehydroabietinsäure mit.Alkylendiaminen sind Salze mit Ethylendiamin, Trimethylendiamin, Tetramethylendiamin, Pentamethylendiamin oder Hexamethylendiamin. Beispiele für Salze von Sulfodehydroabietinsäure mit Cycloalkylaminen sind Salze mit Cyclopropylamin, Cyclobutylamin, Cyclopentylamin oder Cyclohexylamin. Beispiele für Sulfodehydroabietinsäure mit
Aralkylaminen sind Salze mit Benzylamin, Phenethylamin oder 4-Methoxyphenethylamin. Beispiele für Salze von Sulfodehydroabietinsäure mit Arylaminen sind Salze mit Älkyl-N-acyl-p-aminobenzoaten, z„B. Ethyl-N-piperazinoacetyl-p-aminobenzoat, Ethyl-N-prolyl-p-aminobenzoat oder Ethyl-N-pipecolyl-p-aminobenzoat. Beispiele für Salze von Sulfodehydroabietinsäure mit heterozyklischen Aminen sind Salze mit Morpholin, Piperazin, 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-8,8-dimethyl-1,8-diazoniaspiro/4,5/decan, 1- (2-Dimethyl-aminoethyl) ^-phenyl^-pyrrolidon, Homocysteinthiolacton oder i-Ethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin. Weiterhin sind typische Beispiele von oC~ oder GJ-Aminosäuren, die zur Salzbildung mit Sulfodehydroabietinsäure verwendet werden, solche mit den Formeln
R-A-CH-COR (II) oder NH2-B-CH2COR3 (III) NH,
worin R Wasserstoff, Amino,, Guanidin©, Carbamoyl, Dimethylthionia (d.h. (CH^)9S+), 4-Imidazolyl, Mercapto oder
Methylthio, R Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Cycloalkylamino oder p-Alkoxyanilino, R Hydroxy oder Alkoxy, A eine Einfachbindung oder geradkettiges oder verzweigtes Alkylen und B geradkettiges Alkylen (wobei das Älkylen gewünschtenfalls durch Aryl substituiert sein kann) bedeuten. Beispiele für oC-\ oder (£> -Aminosäuren, die erf indungsgemäss verwendet werden können, sind Lysin, Ornithin, Arginin, Asparagin, Glutamin, Methionin, Histidin, Ethylcysteinat, Ethylasparaginat,
- 12 -
* * ff -
- 12 -
Ethylglutaminat, Asparaginamid, Glutaminamid, Asparaginmethylamid, Glutaminmethylamid, Asparaginisopropylamid, Glutaminisopropylamid, Asparaginoctylamid, Glutaminoctylamid, Glutamin-di-n-propylamid, Asparagincyclohexylamid/ Glutamincyclohexylamid, Asparagin-p-rnethoxyanilid, Glutamin-p-methoxyanilid, S-Methylmethionin (z.B. 3-(S,S-Dimethylthionia)-C^-aminobutyrsäure), 6-Aminocapronsäure oder Methyl-4-amino-3-phenylbutylat.
Beispiele für Peptide, die zur Salzbildung verwendet werden können, sind Dipeptide, z.B. Carnosin, Homocarnosin (d.h. N-j^-Aminobutyryl-histidin), Anserin (d.h. N-ß-Alanyl-1-methyl-histidin) oder Balenin. (d.h. N-ß-Alanyl-2-methy!histidin).
Von den vorerwähnten zahlreichen Salzen stellen eine bevorzugte Untergruppe die Salze der Sulfodehydroabietinsäure mit einem Alkalisalz, einem Erdalkalisalz, mit Aluminium, mit Aluminiumhydroxid oder mit einem Amin dar, wobei das Amin ausgewählt ist aus>der Gruppe bestehend aus einem Alkyl (C1-5) amin, Dialkyl (C1-J.) amin, Trialkyl(C._5)amin, Cycloalkyl (C3-6)amin, Dialkyl (C1-5)-amino-alkyl (C1-5) amin, Alkoxy (C^c) -alkyl (C1-5) amin, Hydroxy-alkyl(C1-5)amin, Alkylen(C3-6)diaminr Aralkyl-(C_g)amin, Alkyl (C1-5jN-piperidinoacetyl-p-aminobenzoat, Alkyl (C1-5)N-prolyl-p-aminobenzoat, Alkyl (C1-5)N-pipecolylp-aminobenzoat, Morpholin, Piperazin, 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-8,8-dimethyl-1 ,8-diazoniaspiro/4 ,5_7decan, 1- (2-Dimethylaminoethyl)-4-phenyl-2-pyrrolidon, Homocysteinthiolacton, einer ^-Aminosäure der Formel (II) , in welcher R Amino, Guanidino, Carbamoyl, Dimethylthionia,
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4-Imidazolyl, Mercapto oder Methylthio bedeuten und R Hydroxy, AIkOXy(C1-5), Amino, Alkyl (C1-8) amino, Dialkyl-(C1-5) amino, Cycloalkyl (C3-6) amino oder p-Alkoxy(C1-5) anilino bedeutet und A ein geradkettiges Alkylen(C1 ^) ist oder ein Salz mit einer Φ-Aminosäure der Formel (III), in welcher R Hydroxy oder AIkOXy(C1-5) bedeutet und B geradkettiges Alkylen(C1-5) (wobei das Alkylen gewünschtenfalls durch Phenyl substituiert sein kann) bedeuten oder ein Salz mit Carnosin.
Eine weitere bevorzugte Untergruppe ist ein Salz der Sulfodehydroabietinsäure mit einem Salz aus.der Gruppe, Lithium, Kalium, Natrium, Magnesium, Kalzium, Aluminium, Aluminiumhydroxid oder einem Amin aus der Gruppe bestehend aus Alkyl (C1-5)amin, Cycloalkyl (C3-6)amin, Dialkyl-(C1-5)amino-alkyl(C1-5)amin, Alkoxy (C1-5)-alkyl (C1-5) amin, Alkylen(C2-6)diamin, Morpholin, Arginin, Glutamin, Asparagin, Lysin, S-Methylmethionin und Carnosin.
Eine weitere bevorzugte Untergruppe ist ein Salz der SuIfodehydroabietinsäure mit Natrium, Kalzium, Aluminium, Aluminiumhydroxid, (2-Dimethylaminoethyl)amin, Cyclohexylamin, Isopropylamin, Morpholin, (2-Methoxyethyl)-amin, Ethylendiamin, Tetramethylendiamin, Hexamethylendiamin, Arginin, Glutamin, Asparagin, Lysin, S-Methylmethionin oder Carnosin.
Von den vorerwähnten verschiedenen Salzen sind alle Sulfodehydroabietinsäuresalze, ausgenommen das Natriumsalz und das p-Toluidinsalz, neue Verbindungen.
J "I 1 "Ϊ
- 14 -
Pharmazeutisch annehmbare Salze von Sulfodehydroabietinsäure (I) kann man in einfacher Weise herstellen. Beispielsweise kann man ein Metallsalz der Sulfodehydroabietinsäure (I) herstellen, indem man die Verbindung (I) mit einem Metallhydroxid (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kalziumhydroxid, Aluminiumhydroxid) , einem Metallkarbonat (z.B. Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, Lithiumkarbonat) oder einem Metallbikarbonat (z.B. Natriumbikarbonat, Kaliumbikarbonat) in einem Lösungsmittel neutralisiert. Ein geeignetes Lösungsmittel ist beispielsweise Wasser, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Mischungen davon Vorzugsweise wird die Neutralisation bei einer Temperatur zwischen 0 und 1000C durchgeführt. Weiterhin kann man Sulfodehydroabietinsäuremononatriumsalz herstellen, indem man beispielsweise Sulfodehydroabietinsäure-dinatriumsalz mit einer Säure (z.B. Salzsäure) behandelt. Beispielsweise-wird Sulfodehydroabietinsäure-dinatriumsalz in Wasser gelöst und die Lösung wird dann auf einen pH von 2,0 bis 5,0, insbesondere 3,7 bis 3,8, mit Salzsäure eingestellt.. Der gebildete Niederschlag wird dann in üblicher Weise gesammelt, z.B. durch Filtrieren, und man erhält das Sulfodehydroabietinsäure-mononatriumsalz.
Alternativ kann man das Sulfodehydroabietinsäuremononatriumsalz auch herstellen, indem man.die Verbindung (I) mit Natriumhydroxid, Natriumbikarbonat, Natriumkarbonat oder Natriumacetat teilneutralisiert. Die Teilneutralisationsumsetzung wird vorzugsweise durchgeführt, indem man Sulfodehydroabietinsäure in Wasser
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suspendiert und dann die Suspension auf einen pH von 2,0 bis 5.0, insbesondere.3,7 bis 3,8, durch Zugabe von Natriumhydroxid, Natriumbikarbonat, Natriumkarbonat oder Natriumacetat einstellt» Ein Metallsalz der SuIfodehydroabietinsäure (I), das nicht das Natriumsalz ist, kann man beispielsweise durch Umsetzen von Sulfodehydroabietinsäure-natriumsalz mit einem Metallhalogenid (z.B. Kalziumchlorid, Aluminiumchlorid), einem Metallsulfat (z.B. Magnesiumsulfat) oder einem Metallnitrat (z.B.
Bariumnitrat) in einem wässrigen Lösungsmittel (z.B.
Wasser) herstellen. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 1000C durchgeführt. Alternativ kann man ein Metallsalz, wie das Kalzium- oder Magnesiumsalz, herstellen, indem man beispielsweise Sulfodehydroabietinsäure-silbersalz mit einem Metallhalogenid (z.B. Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid) in einem wässrigen Lösungsmittel (z.B. Wasser) umsetzt. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei einer. Temperatur von 0 bis 1000C durchgeführt.
Weiterhin kann man das Aluminiumhydroxidsalz der SuIfodehydroabietinsäure (I) herstellen, indem man beispielsweise die Verbindung (I) mit Aluminiumalkoxid (z.B. Aluminiummethoxid, Aluminiumethoxid, Aluminiumisopropoxid) in Gegenwart von Wasser in einem Lösungsmittel umsetzt. Das Lösungsmittel kann beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Dimethylsulfoxid sein. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 600C durchgeführt.
Weiterhin kann man die Salze von Sulfodehydroabienensäure (I) mit einem Amin in gleicher Weise herstellen, wie
vorher angegeben, d.h. dass man die Verbindung (I) mit einem Amin in einem Lösungsmittel neutralisiert oder indem man SuIfodehydroabietinsäure-silbersalz. mit einem Hydrohalogenid (z.B. Hydrochlorid) oder einem quaternären Salz eines Amins in einem Lösungsmittel umsetzt. Das Lösungsmittel für die Neutralisationsreaktion kann beispielsweise Wasser, Methanol oder Ethanol sein. Vorzugsweise wird die Neutralisationsreaktion bei einer Temperatur von 0 bis 1000C durchgeführt. Andererseits kann das Lösungsmittel bei der Umsetzung von SuIfodehydroabietinsäure-silbersalz mit einem Hydrohalogenid oder einem quaternären Salz eines Amins Wasser sein und die Umsetzung wird dann vorzugsweise bei.einer Temperatur von 0 bis 1000C durchgeführt.
15
Das pharmazeutisch annehmbare Salz, der Sulfodehydroabietinsäure wird vorzugsweise in einer festen Dosierungsform, z.B. als Tablette, Kapsel,- Pulver oder.als Granulat, verabreicht oder in einer flüssigen Dosierungsform, beispielsweise als Lösung oder Suspension. Salze der Sulfodehydroabxetinsaure können oral oder parenteral verabreicht werden, wobei die orale Route im allgemeinen bevorzugt wird. Zur Herstellung von für die orale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzungen wird der aktive Bestandteil zusammen mit pharmazeutischen Träger und Exzipientien verwendet.Geeignete.Träger sind beispielsweise für feste Dosierungsformen, wie Tabletten oder Kapseln, Bindemittel (z.B. Acacia, Gelatine, Dextrin, Hydroxypropylzellulose, Methylzellulose, Polyvinylpyrrolidon), Verdünnungsmittel (z.B..Laktose, Saccharose, Mannit, Maisstärke, Kartoffelstärke, Kalziumphosphat,
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Kalziumzitrat, kristalline Zellulose), Schmiermittel (z.B. Magnesiumstearat, Kalziumstearat, Stearinsäure, Talkum, wasserfreie Kieselsäure), Zerfallmittel (z.B. Maisstärke, Kartoffelstärke, Carboxymethylzellulose und deren Kalziumsalz, Alginsäure), Befeuchtungsmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat), usw.. Andererseits kann man für flüssige Dosierungsformen, wie Lösungen .oder Suspensionen, geeignete Adjuvantien zugeben, z.B. flüssige Träger (beispielsweise Wasser), Suspendierungsmittel (z.B. Acacia, Gelatine, Methylzellulose,- Natriumcarboxymethylzellulose, Hydroxymethylzellulose, Aluminiumstearatgel), oberflächenaktive Mittel (z.B. .Lecithin, Sorbitanmonooleat, Glyzerinmonostearat), nicht-wässrige Träger (z.B. Glyzerin, Propylenglykol, Pflanzenöle), usw.. Die flüssige Dosierungsform kann auch Konservierungsmittel (z.B. Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-phydroxybenzoat),. Geschmacksmittel und/oder Farbstoffe enthalten.
Die therapeutische Dosierung eines Salzes der Sulfodehydroabietinsäure (I) hängt natürlich von dem Zustand des Patienten und der zu behandelnden Krankheit und deren Schwere ab. Im allgemeinen wird das Salz in einer Menge von etwa 20 bis etwa 300 mg, insbesondere etwa 40 bis etwa 120 mg pro kg Körpergewicht pro Tag angewendet.
Wie schon erwähnt, weisen die Salze der Sulfodehydroabietinsäure (I) eine starke Anti-Ulcus-Aktivität ohne aldosteron-ähnliche Nebenwirkungen auf und sind deshalb für die Behandlung oder Prophylaxe von gastrointestinalen
Erkrankungen bei Warmblütern, einschliesslich. dem Menschen, z.B. von Magengeschwürerkrankungen und Gastritis, geeignet. Der Ausdruck "Magengeschwürerkrankungen" wurde früher dazu verwendet, um Krankheiten zu charakterisieren, die durch Geschwüre im oberen Gastrointestinaltrakt auftreten und schliesst auch die Krankheiten ein, die am Magen selbst durch Geschwüre auftreten ..und die man im allgemeinen als Magengeschwüre bezeichnet, als auch solche Krankheiten, bei denen Geschwüre am Duodenum auftreten und die man im allgemeinen als Duodenalgeschwüre bezeichnet. Soweit hier der Ausdruck "Magengeschwürerkrankung" verwendet wird, schliesst er also sowohl Geschwüre im Magen selbst als auch Duodenalgeschwüre ein.
Die nachfolgenden Beispiele und Versuche.beschreiben die Erfindung.
20 Versuch 1
Wirkung auf die Verminderung der Säure- und Pepsinsekretionen.
Methode: Männliche SD-Ratten (6 bis 7 Wochen alt) liess man 48 Stunden fasten und dann wurden die Pylori abgebunden. Unmittelbar nach der Ligation wurde eine Lösung oder eine Suspension der Testverbindung in destilliertem Wasser oral in die Mägen in einer Menge von 0,2 ml/100 g Körpergewicht (Dosis 100 mg/kg) verabreicht. 5 Stunden nach Verabreichung der Testverbindung wurden die Ratten
getötet und die Mägen entfernt. Die Mageninhalte wurden 10 Minuten mit 2.500 üpm zentrifugiert und der Magensaft wurde als überstehende Flüssigkeit gesammelt. Die Konzentration an Pepsin im Magensaft wurde nach der Methode von Anson (J. Gen. Physiol., 22, Seiten 77-89 (1938)) unter Verwendung von Hämoglobin als Substrat bestimmt und die Inhibierungswirkung der Testverbindung auf die Pepsinsekretion wurde berechnet als "Verminderung der Pepsinkonzentration" nach, den folgenden Gleichungen:
Abnahme (%) der Pepsinkonzentration
1 -
durchschnittlicher Wert der Pepsinkonzentration im Magensaft der behandelten Ratten durchschnittlicher Wert der Pepsinkonzentration im Magensaft von nicht-behandelten
Ratten
χ
und die Abnahme der Acidität des Magensaftes wurde wie
■A
folgt berechnet:
Abnahme (%) der Acidität des Magensaftes
1 -
Säurekonzentration im Magensaft der behandelten Ratten Säurekonzentration im Magensaft der nicht-behandelten
Ratten
χ
Die Ergebnisse werden in den Tabellen 1 und 2 gezeigt.
- 20 -
- 20 -
Tabelle 1
Nr. Verwendete Salze der Sulfo- Abnahme (%) der
dehydroabietinsäure Pepsinkonzentr.
1. Mononatriumsalz 96
2. Dinatriumsalz 92
3. Kalziumsalz 99
4. 2/3 Aluminiumsalz 95
5. 2-Aluminiumdihydroxidsalz 69
6. Aluminiunvmonohydroxidsalz 91
7. 2-(2-Dimethylaminoethyl)aminsalz 92
8. 2-Cyclohexylaminsalz 71
9. 2-Isopropylaminsalz 95
10. 2-Morpholinsalz 92
11. 2-(2-Methoxyethyl)aminsalz 98
12. Tetramethylendiaminsalz 84
13. Ethylendiaminsalz 94
14. Hexamethylendiaminsalz 94
15. L-Argininsalz 77
16. L-Glutaminsalz 90
17. L-Asparaginsalz 90
18. L-Lysinsalz 94
19. Carnosinsalz 72
20. L-S-Methylmethioninsalz 84
- 21 ~
Tabelle 2
Nr. Verwendete Salze der Sulfo-
dehydroabietinsäure		 Abnahme (%) der
Acidität im Ma
gensaft
1. Mononatriumsalz 43
2. Dinatriumsalz 54
3. Kalziumsalz 30
4. 2-(2-Dimethylaminoethyl)aminsalz 31
5. 2-Isopropylaminsalz 40
6. Tetramethylendiaminsalz 36
7. Hexamethylendiaminsalz 32
8. L-Glutaminsalz 39
9. L-Asparaginsalz 38
Versuch 2
Wirkung auf Shay-Ratten-Ulcera
Methode: Männliche SD-Ratten (6 bis 7 Wochen alt) wurden 48 Stunden fasten gelassen und dann wurden die Pylori Iigiert. Unmittelbar nach der Ligatur wurde eine Lösung oder eine Suspension der Testverbund in destilliertem Wasser oral in den Magen in einer Menge von 0,2 ml pro 100 g Körpergewicht (Dosis: 200 oder 300 mg/kg) verabreicht. 17 Stunden nach der Verabreichung der Testverbindung
- 22 -
wurde der Grad der ülcusbildung im Vormagen nach der Methode von Takagi et al untersucht (Chem. Pharm. Bull., 11(10), Seiten 1282-1290 (1963)) unter Anwendung eines modifizierten Bewertungssystems. Je nach dem Durchmesser der einzelnen Läsion wurden die Ulceras in die folgenden vier Grade eingeteilt:
Ulcusbewertung
ülcus mit einem Durchmesser von 10 weniger als 1 mm 1 Punkt
Ulcus mit einem Durchmesser von
1 bis 3 mm 3 Punkte
Ulcus mit einem Durchmesser von
3 bis 5 mm 5 Punkte
15 Ulcus mit einem Durchmesser von mehr als 5 mm oder Perforation 10 Punkte
Der Ulcusindex wurde kalkuliert als die"Summe der Anzahl der Ulcera des jeweiligen Grades, multipliziert mit der jeweiligen Ulcusbewertung.
Basierend auf dem obigen Ulcusindex wurde die Vorbeugungswirkung der Testverbindung am Shay-Ratten-Ulcus nach folgender Formel berechnet:
- 23 -
- 23 -
Vorbeugungswirkung gegenüber Shay-Ratten-Ulcera (%)
1 -
Durchschnittswert der Ulceraindizes der be-
handelten Ratten
Durchschnittswert der Ulceraindizes der
nicht-behandelten Ratten
χ 100
Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.
Tabelle
Testverbindungen Dosis
(mg/kg)		 Vorbeugungswirkung
gegenüber Shay-Ratten-
Ulcera (%)
erfindungsgemässe
Verb indungen
Sulfodehydroabietin-
säure-mononatriumsalz		 200 ■A
100
Sulfodehydroabietin-
säure-dinatriumsalz		 200 93
SuIfodehydroabietin-
säure-kalziumsalz		 300 100
positive Kontrolle
Carbenoxolondina-
triumsalz		 300 40
- 24 -
.:: .::. -V s - 3239Ί72
Versuch 3
Wirkung bei stressinduziertem Ulcera
Methode: Männliche ddY-Mäuse (4 Wochen alt) mit einem Gewicht von etwa 20 g wurden 7 Stunden fasten gelassen. Eine Lösung der Testverbindung in destilliertem Wasser wurde oral in einer Menge von 0,1 ml pro 10g Körpergewicht (Dosis: 100 mg/kg) verabreicht. Unmittelbar nach Verabreichung der Testverbindung wurden die Mäuse in einen Stresskäfig eingesperrt und bis zum Niveau des Cervix in ein Wasserbad (24 + 0,50C) während 16 Stunden eingetaucht. Dann wurden die Mägen entfernt und durch Einspritzen von 1,2 ml einer 1 %-igen Pormalinlösung ' leicht aufgeblasen, um die Innenschichten der Magenwand zu fixieren. Dann wurde der Magen längs der.grösseren Krümmung aufgeschnitten und die Anzahl der Ulcera untersucht.
20 SuIfodehydroabietinsäure-dinatriumsalz zeigte eine
22 %-ige Verminderung der Anzahl der stressinduzierten Ulcera.
Versuch 4
Wirkung auf Acetylsalicylsäure-induzierte Ulcera
Methode: Männliche Donryu-Ratten . (8 bis 9 Wochen alt) wurden über Nacht fasten gelassen und dann wurde eine
- 25 -
- 25 -
Lösung oder Suspension der Testverbindung in destilliertem Wasser oral in die Mägen in einer Menge von 1 ml pro 100 g Körpergewicht verabreicht. Eine halbe Stunde später wurde eine Suspension von Acetylsalicylsäure in 0,25 % Carboxymethylzellulose (CMC) den.Ratten oral in einer Menge von 0,5 ml pro 100 g Körpergewicht (Dosis: 200 mg/kg) verabreicht..5 Stunden nach der Verabreichung von Acetylsalicylsäure wurden die Ratten getötet, die Mägen entfernt und durch Einspritzen von 10 ml einer 1 %-igen F,ormalinlösung, die inneren Schichten an die Magenwand fixiert. Die Mägen wurden dann längs der grösseren Krümmung aufgeschnitten und die Länge der Läsionen gemessen und summiert. Die Summen ergaben den Ulcusindex (in mm) für jedes Tier. Die Vorbeugewirkung der Testverbindung bei Acetylsalicylsäure-induziertem Ulcera wurde wie folgt errechnet:
2Q Vorbeugewirkung
von Acetylsalicylsäure-induzierten Ulcera (%)
Durchschnittswert der Ulceraindizes der behandekten Ratten
Durchschnittswert der Ulceraindizes der nicht-behandelten Ratten
x100
Die Ergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt.
- 26 -
Tabelle 4
Testverbindung
Dosis (p.o.)
Vorbeugewirkung bei Acetylsalicyl· säure-induzierten ülcera (%)
Sulfodehydroabietin- 0,8 mmol/kg säure-mononatriumsalz (400 mg/kg)
Sulfodehydroabietin- 2 mmol/kg säure-carbosinsalz (1.248 mg/kg)
Sulfodehydroabietin- 2 mmol/kg säure-S-methylmethio- (1.086 mg/kg) ninsalz
Sulfodehydroabietin- 2 mmol/kg säure-dinatriumsalz IOAn /■> \
(847 mg/kg)
68 33 85
82
Versuch 5
Wirkung auf MagenmucusSekretion
25 Die Stimulierungswirkung der Testverbindung auf die Magenmucussekretion wurde nach der Methode von Corne et al (J. Physiol. 2_4_2, Seiten 116-117 (1974); J. Pharm. Pharmacol., J33_, Seiten 348-352 (198T)) untersucht. Männliche Sprague-Dawley-Ratten (6 bis 7 Wochen alt), eine
30 Gruppe bestand jeweils aus 6 Ratten) wurden 20 Stunden vor den Untersuchungen fasten gelassen. Wasser wurde
- 27 -
ad libitum gegeben und die Koprophagie wurde durch Verwendung von Käfigen mit weitmaschigen Böden verhindert. Die in destilliertem Wasser gelöste oder suspendierte Testverbindung wurde den Ratten oral in einer Dosis von 100 mg/kg verabreicht. 1 Stunde nach Verabreichung der Testverbindung wurden die Mägen entfernt, längs der grösseren Krümmung geöffnet, mit eiskalter, 0,25M Saccharose gespült und der Pansen wurde verworfen. Dann wurden die Mägen in 10 ml einer"0,15M Saccharose-0,05M Natriumacetat-Lösung (pH 5,8), enthaltend Alcianblau (1 mg/ml), bei Raumtemperatur während 1,5 Stunden inkubiert. Anschliessend wurden die Mägen 2 Stunden unter gelegentlichem Schütteln in 15 ml einer 0,5M Magnesiumchloridlösung gelegt und dann daraus entfernt und die Magnesiumchloridlösung wurde kurz mit.10 ml Diethylether geschüttelt. Die optische Dichte der wässrigen Schicht wurde bei 605 nm abgelesen und der Grad der Alcianblau-Bindung wurde ausgedrückt als (ig Alcianblau/g Gewebe.
Die Stimulierungswirkung der Testverbindung auf die MagenmucusSekretion wurde bewertet und als "Erhöhung der Alcianblau-Bindung" nach folgender Formel errechnet:
Erhöhung (%) der Alcianblau-Bindung
μg Alcianblau/g Gewebe bei behandelten Ratten μg Alcianblau/g Gewebe bei unbehandelten Ratten
-1
x100
Die Ergebnisse werden in Tabelle 5 gezeigt.
- 28 -
Tabelle 5
Testverbindung Stimulierungswirkung auf die Magen-
mucussekretion
Alcianblau-Bin- Erhöhung (%) der
dung (iig/g Gewebe) Alcianblau-Bindung
Kontrolle
(Wasser)		 198,5 + 6,4
Sulfodehydro-
abietinsäure-
mononatrium-
salz		 287,3 + 34,2 45
Sulfodehydr-
abietinsäure-
dinatrium-
salz		 247,7 + 18,4 25
Sulfodehydro-
abietinsäure-
kalziumsalz		 284,7 + 14,9 44
■A
Versuch 6 25 Schutzwirkung bei der Magenschleimhaut
Die Schutzwirkung der Testverbindung auf die Magenschleimhaut wurde nach der Methode von Daigo et al (Yakugaku Zasshi, 101, 452-457 (1981)) untersucht. Männliche Sprague-Dawly-Ratten (6 bis 7 Wochen alt, eine Gruppe jeweils 5 Ratten) wurden 20 Stunden vor den Untersuchungen
- 29
- 29 -
fasten gelassen. Wasser wurde ad libitum gegeben und die Koprophagy wurde durch Verwendung von Käfigen mit weitmaschigen Böden verhindert.. Die Mägen wurden entfernt, längs der grosseren Krümmung geöffnet, mit physiologischer Kochsalzlösung gespült und dann wurde der Pansen entfernt. Die Mägen wurden in 10 ml eines künstlichen Magensaftes (100 mmol HCl, 0,3 % Pepsin, 0,2 % NaCl), enthaltend eine Testverbindung, bei 37°C während 60 Minuten inkubiert. Nach dem Inkubieren wurden 2 ml 7 % Trichloressigsäure zu. 0,5 ml des Mediums gegeben und die Mischung wurde zentrifugiert. Die Menge an Tyrosin in der überstehenden Flüssigkeit wurde gemessen unter Verwendung von Folin-Ciocelteu-Reagenz (J. Gen. Physiol., V6_, 59-63 (1932)) und ausgedrückt als mg Tyrosin/g Gewebe. Die Schutzwirkung der Testverbindung auf die Magenschleimhaut wurde ausgedrückt als "Inhibierung der Auflösung der Magenschleimhaut" und wurde nach der folgenden Formel berechnet:
Inhibierung (%) der Auflösung der = Magenschleimhaut
1 -
mg Tyrosin/g Gewebe, gemessen bei Zugabe der Verbindung mg Tyrosin/g Gewebe, gemessen ohne Zugabe der Verbindung
x100
Die Ergebnisse werden in Tabelle.6 gezeigt.
- 30 -
Tabelle 6
Testverbxnaung Konzentration an
künstlichem Magen
saft (mg/ml)		 Schutzwirkung bei
Menge Tyrosin
(mg/g Gewebe)		 + 0,15 der Magenschleimhaut
Inhibierung (%) der Auf
lösung der Magenschleim
haut
Kontrolle
(keine Zugabe)		 - 2,42 + 0,13
+ 0,07		 -
Sulfodehyd.ro-
abietinsäure-
mononatrium-
salz		 1
4		 1,61
0,95		 + 0,12
+ 0,07		 33
6.1
Sulfodehydro-
abietinsäure-
dinatriumsalz		 1
4		 1,64
0,82		 + 0,08
+ 0,04		 32
66
Sulfodehydro-
abietinsäure-
kalziumsalz		 1
i
4		 1,72
0,86		 29
64
GO" K)
Versuch 7
Wirkung auf das Urinvolumen und auf die Urinelektro-Iy te.
5
Methode: Männliche SD-Ratten (6 bis 7 Wochen alt) wurden über Nacht fasten gelassen und eine physiologische
Kochsalzlösung (3 ml/100 g Körpergewicht) wurde den Ratten oral verabreicht. 1 Stunde später wurde eine Lösung oder Suspension der Testverbindung in O725 %-iger CMC-physiologischer Kochsalzlösung oral in einer Menge von
3 ml/100 g Körpergewicht (Dosis: 50 und 500 mg/kg) verabreicht. Unmittelbar nach Verabreichung der Testverbindung wurden die Ratten in einen metabolischen Käfig
(2 Ratten pro Käfig) gesperrt und erhielten 5 Stunden
lang weder Wasser noch Nahrung. Der 5-Stunden-Urin wurde gesammelt. Natrium und Kalium im Urin wurden flammenfotometrisch (Hitachi Modell-205) bestimmt.
20 Die Ergebnisse werden in Tabelle 7 gezeigt.
- 32 -
Tabelle 7 Urinvolu
men (ml)		 Na/K
Testverbindung Dosis
(mg/kg)
erfindungsgemässe 11,5
11 ,3
9,3
12,3 		5,2
6,8
3,2
5,8
Testverbindung;
Sulfodehydroabie-
tinsäure-kalzium-
salz
Carbenoxolondina-
triumsalz
Kontrolle		 50
500
50
Carbenoxolon (chemischer Name: 3-ß-Hydroxy-· 11-oxoolean-12-en-30-oicsäurehydrogensuccinat)-dinatriumsalz schützt bekanntlich Tiere vor einer experimentell induzierten Magenulcusbildung und hat sich bei der Behandlung von Magenulcuspatienten in zahlreichen klinischen Untersuchungen als wirksames Mittel gegen Magengeschwüre erwiesen. Carbenoxolondinatriumsalz zeigt jedoch als Nebewirkung eine aldosteron-ähnliehe Wirkung. Aus Tabelle 7 geht hervor, dass die erfindungsgemässe Verbindung frei von solchen Nebenwirkungen ist.
- 33 -
Versuch 8
Wirkung auf die Ufinelektrolyte
Methode: Männliche SD-Ratten (6 bis 7 Wochen alt, eine Gruppe 5 bis 8 Ratten) wurden über Nacht.fasten gelassen und dann wurde den Ratten oral eine physiologische Kochsalzlösung (3 ml/100 g Körpergewicht) verabreicht. 1 Stunde später wurde den Ratten.eine Lösung der Test-Verbindung in 0,25 % CMC-physiologischer Kochsalzlösung oral in einer Menge von 3 ml/100 g Körpergewicht (Dosis: 50, 500 bzw. 1.000 mg/kg) verabreicht. Unmittelbar nach Verabreichung der Testverbindung wurden die Ratten in metabolische Käfige gesperrt (1 Ratte pro Käfig) und 4 Stunden ohne Wasser und Nahrung, gelassen. Der 4-Stunden-Urin wurde gesammelt. Natrium und Kalium im Urin wurden flammenfotometrisch bestimmt (Hitachi Modell-205).
Die Ergebnisse werden in Tabelle 8 gezeigt. 20
- 34 -
- 34 -
Tabelle 8
Testverbindung Dosis
(mg/kg)
p.o.		 Ur in vo lu
men (ml)		 Na/K 4 + 1 ,0
9 + 0,4
Sulfodehydroabie-
tin-dinatriumsalz		 500
1000		 4,8+0,4
4,3+0,3		 7,
5,		 7+0,3*
Carbenoxolondina-
triumsalz		 50 5,2+0,3 3, 1+0,3
Kontrolle — 5,7+0,6 6,
*erheblicher Unterschied (p < 0,01) zur Kontrolle)
Versuch 9
Wirkung auf Urinelektrolyte.
Methode: Männliche SD-Ratten (6 bis 7 Wochen alt, eine Gruppe jeweils 6 Ratten) wurden über Nacht fasten gelassen und dann wurde den Ratten eine physiologische Kochsalzlösung (3 ml/100 g Körpergewicht) oral verabreicht. Eine Stunde später wurde eine Testverbindung in physiologischer Kochsalzlösung oral in einer Menge von 3 ml/100 g Körpergewicht (Dosis: 500 oder 1.000 mg/kg) verabreicht. Unmittelbar nach der Verabreichung der Testverbindung wurden die Ratten in methabolische Käfige gesperrt (1 Ratte pro Käfig) und erhielten 4 Stunden weder Wasser noch Nahrung. Der 4-Stunden-Urin wurde gesammelt. Natrium und
- 35 -
Kalium im Urin wurden flainmenfotometrisch (Hitachi Modell-205) bestimmt.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 9 gezeigt.
Tabelle 9
Testverbindung Dosis Urinvolumen Na/K-Ver-
(mg/kg) (ml) hältnis
SuIfodehydro- 500 6,2 + 0,5 5,6 + 0,5
abietinsäure-
mononatrium-
salz 1000 4 ,7 + 0,4 5,0 + 0,2
Kontrolle
(physiologi
sche Kochsalz
lösung) 6,5+0,3 5,8 + 0 ,6
Versuch 1 0
Nachdem man männliche SD-Ratten (6 bis 7 Wochen alt) 20 Stunden fasten gelassen hatte, wurde eine Lösung oder eine Suspension der Testverbindung in destilliertem Wasser den Ratten in einer Menge von 1 ml/100 g Körpergewicht oral verabreicht. Nach Verabreichung der Testverbindung liess man die Ratten nach Belieben essen und
- 36 -
BAD ORIGINAL
und trinken. Die Mortalität der Ratten wurde über Tage beobachtet und die 50 %-ige lethale Dosis (LDj-.. wurde berechnet.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 10 gezeigt.
Tabelle
Testverbindung
LD50 (mg/kg)
Sulfodehydroabietinsäüre-mononatrium-
salz >2000
SuIfodehydroabietinsäure-dinatrium-
salz >2000
Sulfodehydroabietinsäure-kalziumsalz ^-2000
Versuch 11
Männliche ddY-Mäuse (4 Wochen alt) wurden 4 Stunden fasten gelassen und dann wurde ihnen eine Suspension einer Testverbindung in destilliertem Wasser, enthaltend eine geringe Menge an Tween 80, oral in einer Menge von 0,1 ml/ 10g Körpergewicht verabreicht. Nach Verabreichung der Testverbindung liess man die Mäuse beliebig essen und
- 37 -
trinken. Die Mortalität der Mäuse wurde während 7 Tagen beobachtet und die 50 %-ige lethale Dosis (LD1-„) wurde berechnet. Es wurde festgestellt, dass die LD50 von Sulfodehydroabietinsäure-kalziumsalz mehr als 2.000 mg/kg betrug.
Beispiel 1
10g SuIfodehydroabietinsäurehemihydrat (chemische Bezeichnung: 1,4a-Dimethyl-1-carboxy-6-sulfo-7-isopropyl-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-octahydro-phenanthrenhemihydrat) wurden in 50 ml Wasser suspendiert und dazu wurden unter Rühren 2,1 g Natriumhydroxid gegeben. Die Mischung wird mit Aktivkohle behandelt und dann auf ein Gesamtvolumen von 20 ml unter vermindertem Druck eingedampft. Die kondensierte Lösung wird erwärmt, bis eine klare Lösung vorliegt und dann lässt man die Lösung bei Raumtemperatür stehen. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und an der Luft getrocknet. Man erhielt 10,4 g
1 SuIf odehydroabietinsäure-dinatriumsalz -8-^ - Hydrat (chemische Bezeichnung: 1,4a-Dimethyl-1-carboxy-6-sulfo-7-isopropyl-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-octahydro-phenanthrendinatriumsalz · 8"2 -Hydrat) .
F: >3 00°C
7^ - +48,2° (C=2,5, H2C)
IR^^ol(cm~1) : 3483 (breit), 1540, 1461, 1377,
IUaX
,1192, 1158, 1097, 1067
- 38 -
_ IQ _ JU
Gleichzeitig wurde der vorerwähnte Kristallniederschlag über Phosphorpentoxid bei 16O0C während 17 Stunden bei einem Druck von 3 mmHg getrocknet, wodurch man das SuIfodehydroabietinsäure-dinatriumsalz-anhydrat erhielt. 5
F: >300°C
- — 90
' >ΑΌ = + 64,6° (C=2,5, H0O)
IR^max(cm ): 1556/ 1485/ 1395f 1185' 1°98/
1059, 1046·
Das oben erhaltene Sulfodehydroabietinsäure-dinatriumsalz·8,5-Hydrat wurde auswässrigem 25 %-igen Methanol umkristallisiert und an der Luft getrocknet, wodurch man
ι das Sulfodehydroabietinsäure-dinatriumsalz-^-Hydrat erhielt,
F: >300°C
•20 /c^7n° = + 58,2° (C=2,5, H3O)
1): 3444 (breit), 1583, 1570, 1461,
1407, 1380, 1229, 1195, 1174, 1098, 1061, 1045, 1034 25
Beispiel 2
5g Sulfodehydroabietinsäure-dinatriumsalz'Anhydrat (chemische Bezeichnung: 1,4a-Dimethyl-1-carboxy-ö-sulfo-?-
39 -
isopropyl-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-octahydro-phenanthrendinatriumsalz-anhydrat) wurden in 50 ml Wasser gelöst und die Lösung wurde mit 12 ml einer 1N Salzsäure auf pH 3,7 eingestellt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, an der Luft getrocknet und aus Wasser
umkristallisiert.. Man erhielt 3,87 g Sulfodehydroabietinsäure-mononatriumsalz·5-Hydrat (chemische Bezeichnung: 1,4a-Dimethyl-1-carboxy-6-sulfo-7~isopropyl-1,2,3,4,4a, 9,10,1Oa-octahydro-phenanthren-mononatriumsalz·5-Hydrat). 10
P: ' >300°C
S0= + 59,4° (C=O,5, H0O)
IRV ^^w /cm"') : 3513-3421 (breit), 1689, 1633,
146T, 1377, 1276, 1197, 1187, 1163, 1097, 1058, 1048, 1037
Beim Umkristallisieren des Niederschlags aus Ethanol anstelle von Wasser erhält man Sulfodehydroabietinsäuremononatriumsalz-6/7-Hydrat, enthaltend 3/4-Ethanol.
P: >300°C
25 /Ö0l^° = + 66,2° (C=O, 5, H0O)
can ) : 3418 (breit), 1712, 1461, 1385, 1247, 1211, 1190, 1166, 1137, 1100, 1034, 1008 30
- 40 -
Beispiel 3
6,1 g Sulfodehydroabietinsäure wurden in 15 ml Wasser suspendiert und die Suspension wurde durch Zugabe von 3,5 ml einer wässrigen 1N Natriumhydroxidlösung unter Rühren auf den pH-Wert von 3,72 eingestellt. Die Mischung wurde bis zu einer klaren Lösung erhitzt und die Lösung bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und an der Luft getrocknet. Man erhielt 5,5.g Sulfodehydroabietinsäure-mononatriumsalz·5-Hydrat.
Die physikalischen Eigenschaften sind identisch mit den gemäss Beispiel. 2 erhaltenen.
15
Beispiel 4
3,98 g Sulfodehydroabietinsäure wurden in 20 ml Wasser suspendiert und dazu wurden 0,5 g Natriumbikarbonat gegeben.. Anschliessend.wurden 1,35 g Natriumchlorid zu der Mischung gegeben und die Mischung erwärmt. Man gibt zu der Mischung Wasser bis die Mischung eine klare Lösung ist. Dann lässt man die Lösung bei Raumtemperatur stehen. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 3,5 g Sulfodehydroabietinsäure-mononatriumsalz·5-Hydrat.
Die physiko-chemischen Eigenschaften des Produktes sind identisch mit dem Produkt, das gemäss Beispiel 2 erhalten wurde.
- 41 -
Beispiel 5
1/36 g Sulfodehydroabietinsäure-monohydrat wurden in
10 ml Ethanol gelöst und eine Lösung aus 288 mg Lithiumhydroxidmonohydrat in 3 ml Wasser wurde unter Kühlung
zugegeben. Dazu werden 100 ml Aceton gegeben und der
Niederschlag wird gesammelt. Man erhält 1,4 g SuIfodehydroabietinsäure-dilithiumsalz-'monohydrat.
10 F: >300°C
IR^Nuiol(cm~2j · 3430, 1540, 1400, 1160
ΙΠ 3.x
Beispiel 6"
1,36 g Sulfodehydroabietinsäure-monohydrat und 0,383 g Kaliumhydroxid wurden wie in Beispiel 5"behandelt, wodurch man 1,3 g Sulfodehydroabietinsäure-dikaliumsalzmonohydrat erhielt.
P: > 3000C
IR^f";]01 (cm~1) : 3500-3200 (breit), 1530, 1190
Beispiel 7 30
Zu einer Lösung aus 5 g Sulfodehydroabietinsäure-dinatriumsalz-monohydrat in 20 ml Wasser wurde eine Lösung
- 42 -
PAD ORIGINAL
aus 1,5 g Kalziumchlorid in 10 ml Wasser gegeben. Der feste Niederschlag wird filtriert, mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen und dann getrocknet. Der getrocknete Feststoff wird in 20 ml Methanol eingetaucht und das ungelöste Material entfernt. Die Methanollösung wird bis zum Siedepunkt erwärmt und dazu werden 4 ml Wasser •gegeben. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man 2,5 g Sulfodehydroabietinsäure-kalziumsalz ·2 ,5r-Hydrat erhält.
F: >300°C
— — oc\
= + 54,8° (C=O,5, MeOH)
IR\?Nu3ol(cm""1) : 3535, 3334 (breit), (1544, 1454,
1401, 1379, 1229, 1216, 1190, 1100,
1061, 1046
■Λ
Beispiel 8
5 g SuIfodehydroabietinsäure werden in 200 ml Wasser gelöst und dazu werden 1,25 g Kalziumchlorid in 25 ml Wasser tropfenweise gegeben. Nach Erwärmen der klaren Lösung auf 80 bis 850C fallen die Kristalle allmählich aus. Nach Beendigung der Ausfällung werden die Kristalle noch in der Wärme abfiltriert, mit heissem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man 3,5 g Sulfodehydroabietinsäure-kalziumsalz·2,5-Hydrat erhält.
- 43 -
Die physiko-chemischen Eigenschaften des Produktes sind identisch mit denen des in Beispiel 7 erhaltenen Produktes.
Beispiel 9
5 g Sulfodehydroabietinsäure-dinatriumsalz-anhydrat werden in 20 ml Wasser gelöst und dazu werden 1,56 g Magnesiumsulfat in 10 ml Wasser gegeben. Das Lösungsmittel wird zur Hälfte abdestilliert und der ausgefallene Feststoff wird, filtriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Der trockene Peststoff wird aus Wasser umkristallisiertr wobei man 3,99 g Sulfodehydroabietinsäure-magnesiumsalz .· 7 ,4-Hydrat erhält.
F: >300°C
— — OVi
20 /°^/d = +50,9° (C=2,5, H2O)
1) : 3413 (breit), 1678, 1517, 1461,
1390, 1169, 1097, 1056, 1045, 1034
Beispiel 10
1,32 g Sulfodehydroabietinsäure-dinatriumsalz-anhydrat werden in 6. ml Wasser gelöst und dazu wird tropfenweise eine 50 %-ige wässrige Aluminiumchloridlösung gegeben,
- 44 -
- 44 -
bis die Ausfällung vollständig ist.Zu der Mischung werden 2 ml Ethanol gegeben und der Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser und Ethanol gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 1,0 g Sulfodehydroabietinsäure-2/3-Aluminiumsalz-7/3-Hydrat.
F:
>300°C
IR\)Nu;5ol(cm~1) : 3500-3100 (breit), 1600, 1440,
ΙΠ el X
1200, 1150, 1030
Beispiel 11
Eine Lösung aus 1,62 g Aluminiumisopropoxid in 12 ml Ethanol und 0,2 88 g Wasser wird zu 10 ml einer.ethanolischen Lösung, enthaltend 1,52 g Sulfodehydroabietinsäure-monohydrat, gegeben und die Mischung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 1,71 g Sulfodehydroabietinsäure-di(aluminiuradihydroxid) salz-Dihydrat als farbloses kristallines Pulver.
F:
max
(cm"1):
>300°C
3400 (breit), 1570, 1440, 1200, 1160, 1100, 1050, 1030
- 45 -
Beispiel 1 2
1,36 g Sulfodehydroabietinsäure-monohydrat werden in 10 ml Methanol gelöst und dazu werden 404 mg Isopropylamin gegeben. Die Mischung wird unter vermindertem Druck bis zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man 1,4 g Sulfodehydroabietinsäure-di(isopropylamin)-salz in Form von Nadeln erhält.
10;.
F: >300°C
'): 2750-2500, 1610, 1520, 1380, 1190, 1160, 1020
Beispiel 13
1,3 g Sulfodehydroabietinsäure-monohydrat und 0,2 g Cyclohexylamin werden wie in Beispiel 12 behandelt, wobei man 0,9 g Sulfodehydroabietinsäure-di(cyclohexylamin)-salz in Nadelform erhält.
F: >300°C (umkristallisiert aus Methanol)
m v .__ ): 2800-2400, 1625, 1510, 1370,
1210, 1135, 1020 30
- 46 -
Beispiel 14
1,3 g Sulfodehydroabietinsäure-monohydrat und 0,36 g 2-Dimethylaminoethylamin werden in gleicher Weise wie in Beispiel 12 behandelt, wobei man 0,8 g Sulfodehydroabietinsäure-di(2-dimethylaminoethylamin)-salz «Monohydrat in Nadelform erhält.
F: 240-2420C (Zersetzung) (umkri-
0 stallisiert aus Ethanol-Tetrahydro-
. furan)
IR\>Nu:3ol(cm~1) : 3500-3050, 2780-2300, 1620,
1520, 1190, 1180, 1150, 1020 15
Beispiel 15
20 1,3 g Sulfodehydroabietinsäure-monohydrat und 0,2 g
Morpholin werden in gleicher Weise wie in Beispiel 12 behandelt, wobei man 1,24 g SuIfodehydroabietinsäuredimorpholinsalz·Hemihydrat in Form von Nadeln erhält.
F: 288-2900C (Zersetzung) (umkri
stallisiert aus Methanol-Aceton)
1) : 3600-3300, 2750-2500, 1630,
1360, 1180, 1140, 1100, 1030 30
- 47 -
Beispiel 16
1,3 g Sulfodehydroabietinsäure-monohydrat und 0,353 g Piperazin werden in gleicher Weise wie in Beispiel 12 behandelt, .wobei man 0,82 g SuIfodehydroabietinsäurepiperazinsalz-Hemihydrat in Form von Nadeln erhält.
F: >300°C
IR\> Nu^ol(cm-1) : 3450, 2750-2500, 1630, 1180,
1095, 1035.
j 15 Beispiel 17
! 1,3 g Sulfodehydroabietinsäure-monohydrat und 0,616 g
' 2-Methoxyethylamin werden in gleicher Weise wie in Beispiel 12 behandelt, wobei man 0,98 g Sulfodehydriabietinsäure-di(2-methoxyethylamin)-salz in Form von Nadeln erhält.
F: 275-277°C (umkristallisiert aus
Methanol-Methylacetat)
25
ü"JOl(cm~1) : 3400-3050, 2750-2150, 1630,
1520, 1160, 1115, 1030
30
- 48 -
Beispiel 18
1,3 g Sulfodehydroabietinsäure-monohydrat und 0,994 g Phenethylamin werden in gleicher Weise wie in Beispiel 12 behandelt, wobei man 1,42 g Sulfodehydroabietin^.
säure-di(phenethylamin)-salz in Form von Nadeln erhält,
F: 281-284°C (Zersetzung) (umkri
stallisiert aus Methanol) 10
Nu^ol(cm~1) : 3400-3000, 2800-2100, 1630,
Iflcl2£
1480, 1360, 1190, 1170, 1030
Beispiel 1 9
1,3 g Sulfodehydroabietinsäure-monohydrat und 0,21 g Ethylendiamin werden, wie in Beispiel 12 behandelt, wobei man 0,6 g Sulfodehydroabietinsäure-ethylendiaminsalz-Hemihydrat in Form von kleinen Nadeln erhält.
F: 279-2800C (Zersetzung) (umkristallisiert aus Ethanol-Tetrahydrofuran)
IR ν'ϋ^θ1(θπΓ1) : 3450, 2750-2300, 1650, 1585,
IU ei X
1180, 1150, 1025
- 49 -
Beispiel 20
1,3 g Sulfodehydroabietinsäure-monohydrat und 0,298 g Tetramethylendiamin werden wie in Beispiel 12 behandelt, wobei man .1 ,06 g Sulfodehydroabietinsäure-tetramethylendiaminsalz·Hemihydrat erhält.
F: 284-287°C (Zersetzung) (umkristallisiert aus Methanol-wässri- ^ gern Tetrahydrofuran)
IRv>Nu^ol(cm~1) : 3550-3400, 2800-2100, 1610, Hielte
1500, 1360, 1160, 1025 15
Beispiel 21
1,3 g SuIfodehydroabietinsäure-monohydrat und 0,4 g Hexamethylendiamin werden in gleicher Weise wie in Beispiel 12 behandelt, wobei man 0,77 g Sulfodehydroabietinsäure-hexamethylendiaminsalz-Hemihydrat erhält.
F: 29O0C (Zersetzung) (umkristalli-
25 siert aus Wasser-Aceton)
IR^ fUJOl(cm~1): 3530, 3490, 2750-2300, 1615,
1510, 1375, 1190, 1160, 1020
- 50 -
Beispiel 22
2,6 g SuIfodehydroabietinsäure-monohydrat werden in 20 ml Methanol gelöst und_dazu wird eine Lösung aus 0,94 g L-Lysin in 10 ml Wasser gegeben. Die Mischung wird unter.vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung aus Methanol und Wasser umkristallisiert, wobei man 3 g Sulfodehydroabietinsäure-L-lysinsalz-Monohydrat als kristallinen Feststoff erhält.
F: 2360C (Zersetzung)
1) : 3400, 1680, 1590, 1165 in cix
Beispiel 23
1,3 g SuIfodehydroabietinsäure-monohydrat und 0,45 g L-Ornitin werden in gleicher Weise wie in Beispiel behandelt, wobei man 1,4 g Sulfodehydroabietinsäure-L-ornitinsalz-Monohydrat als kristallinen Feststoff erhält .
F: 213-2150C (umkristallisiert aus
Methanol)
1) : 3400, 3160, 3100, 2750-2200, 30 1700, 1650, 1190, 1150
- 51 -
- 51 -
Beispiel 24
2/85 g SuIfodehydroabietinsäure-monohydrat und 1,75 g L-Argininacetat werden wie in Beispiel 22 behandelt, wobei man 2,9 g Sulfodehydroabietinsäure-L-argininsalz· Hemihydrat als.farblose Prismen erhält.
F: 2300C (Zersetzung) (umkristallisiert aus Methanol-Wasser) 10
9fUJol~1) : 3350, 3200, 3100, 1680-1630 (breit),
1180
Beispiel 25
1,3 g Sulfodehydroabietinsäure-monohydrat und 0,513 g L-Asparagin werden wie in Beispiel 22 behandelt, wobei man 1,5 g Sulfodehydroabietinsäure-L-asparaginsalz· Monohydrat als kristallinen Feststoff erhält.
F: >3000C (umkristallisiert aus Wasser)
IR\>^Jol(crrf1 ) : 3400-3200, 2750-2300, 1740,
XlL CL X
1680, 1270, 1170
- 52 -
Beispiel 26
1,3 g Sulfodehydroabietinsäure-monohydrat und 0,5 g L-Glutamin werden wie in Beispiel 22 behandelt, wobei 5 man 1,1 g Sulfodehydroabietinsäure-L-glutaminsalz-Hernihydrat als kristallinen Feststoff erhält.
F: >2400C (umkristallisiert aus
Methanol-Aceton) 10
NU^Ol(cm~1 ) : 3400-3100, 2750-2300, 1750,
Hl 3. X
1690, 1670, 1590, 1240, 1200
Beispiel 27
1,3 g Sulfodehydroabietinsäure-monohydrat und 0,51 g L-Methionin werden wie in Beispiel 22 behandelt, wobei 20 man 1,4 g SuIfodehydroabietinsäure-L-methionensalz als kristallinen Feststoff erhält.
F: 250-2520C (Zersetzung) (umkristallisiert aus Methanol-Ethylacetat) 25
IR? i!"JOl(cm"1) : 3450-3050, 2800-2300, 1750,
1690, 1280, 1200, 1190, 1160
- 53 -
Beispiel 28
1 ,3 g Sulfodehydroabietinsäure-monohydrat und 0,64 g L-Histidin.werden wie in Beispiel 22 behandelt, wobei man 1,0 g Sulfodehydroabietinsäure-L-histidinsalz-Monohydrat als kristallinen Feststoff erhält.
F: 225°C (Zersetzung) (umkristallisiert aus Methanol-Wasser) 10
?Nu^ol"1) : 3400-3100, -2750-2300, 1690,
Kl 3.x
1610, 1160
Beispiel 29
1,3 g Sulfodehydroabietinsäure werden in 15 ml Ethanol gelöst und dazu werden 0,472 mg Silberkarbonat und 20 ml Wasser gegeben. Zu der Mischung gibt man 0,635 g Ethyl-L-cysteinat-hydrochlorid und die Mischung wird bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung aus Methanol und Ethylacetat umkristallisiert, wobei man 1,5 g Sulfodehydroabietinsäure-ethyl-L-cysteinatsalz· Hemihydrat erhält.
F: · 239-2410C (Zersetzung) 30
IRV)^jOl(cm~1): 3400-3100, 2750-2400, 1750, 1690,
1210, 1150, 1030
- 54 -
Beispiel 30
1,3 g SuIfodehydroabietinsäure, 0,472 g Silberkarbonat und 0,672 g Ethyl-L-asparaginat·Hydrochlorid werden wie in Beispiel 29 behandelt, wobei man 0,9 g Sulfodehydroabietinsäure-ethyl-L-asparaginatsalz erhält.
F: >260°C (Zersetzung) (umkristallisiert aus Ethanol-Ethylacetat) 10
IRv?Nu^ol(cm~1 ) : 3450, 3300, 3200, 2800-2400,
IftciX
1760, 1710, 1690, 1610, 1250, 1190, 1160
Beispiel 31
1,31 g Sulfodehydroabietinsäure, 0,472 g Silberkarbonat und 0,93 g Ethyl-L-glutaminat'Hydrochlorid werden wie in Beispiel- 2 9 behandelt, wobei man 0,8 g Sulfodehydroabietinsäure-ethyl-L-glutaminatsalz-Monohydrat erhält.
F: 2540C (Zersetzung) (umkristalli-
25 siert aus Wasser-Ethanol)
1) : 3500-3050, 2750-2300, 1740, 1690-1640, 1200, 1180, 1160, 1140
30
- 55 -
Beispiel 32
1,3 g Sulfodehydroabietinsäure, 0,472 g Silberkarbonat, 0,526 g L-Homocystein-thiolacton-Hydrochlorid werden wie in Beispiel 29 behandelt, wobei man 1,4 g SuIfodehydroabietinsäure-L-homocystein-thiolactonsalz erhält.
F: 289-2910C (Zersetzung) (umkrin
stallisiert aus Methanol-Ethyl-. acetat)
IR^Nujol(cm-1 j . 3400, 3150, 2750-2400, 1710, max
1505, 1185, 1150, 1030
Beispiel 33
1,3 g Sulfodehydroabietinsäure, 0,5 g Silberkarbonat und 0,573 g L-Asparaginamid-Hydrochlorid werden wie in Beispiel 2 9 behandelt, wobei man 0,9 g Sulfodehydroabietinsäure-L-asparaginamidsalz erhält.
F: 7 3000C (umkristallisiert aus
25 Ethanol)
Nujol(cm-1 j . 3400-3200, 2750-2300, 1690,
IRciX
1650, 1605, 1195, 1155
- 56 -
Beispiel 34
1,3 g Sulfodehydroabietinsäure, 0,5 g Silberkarbonat und 0,621 g L-Glutaminamid-Hydrochlorid werden wie in Beispiel 29 behandekt, wobei man 1,14 g Sulfodehydro-Abietinsäure-L-glutanaminamidsalz-Hemihydrat erhält.
F: > 3000C (umkristallisiert aus
Methanol-Ethylacetat) 10
IR>? Nu^ol(cm~1 ) : 3370, 3200, 2800-2300, 1690,
1650, 1530, 1200, 1165, 1100
Beispiel 35
1,52 g Sulfodehydroabietinsäure-monohydrat werden in 5 ml Methanol gelöst und dazu wird eine Lösung aus 0 0,907 g L-Glutamincyclohexylamid in 2 0 ml Methanol ge geben. Die Mischung wird unter vermindertem Druck ein gedampft bis zu einem Lösungsmittelvolumen von 5 ml. Zu dem Rückstand wird Ether gegeben und der Niederschlag (weisse Kristalle} wird gesammelt. Man erhält 1,35 g Sulfodehydroabietinsäure-L-glutamincyclohexylamidsalz·Hemihydrat.
F: >190°C (Zersetzung)
30 IRO ®*io1 (cm"1) : 3400, 3210, 3070, 2750-2300,
Hl cL X
1695, 1670, 1650, 1570, 1255,
1180, 1160
- 57 -
Beispiel
1,14 g Sulfodehydroabietinsäure-monohydrat und 0,435 g L-Asparaginmethylamid werden in gleicher Weise wie in 5 Beispiel 35 behandelt, wobei man 1,3 g Sulfodehydroabietinsäure- L- asparaginmethylamidsalz erhält.
F:
max
(cm"1)
2400C (Zersetzung) (umkristallisiert aus Ethanol-Ether)
3430-3050, 2750-2300, 1710, 1680, 1630, 1560, 1180, 1170, 1140
Beispiel
■A
1,14 g Sulfodehydroabietinsäure-monohydrat und 0,73 g 20 L-Asparagin-n-octylamid werden in gleicher Weise wie in Beispiel 35 behandelt, wobei man 1,2 g Sulfodehydroabietinsäure-L-asparagin-n-octylamidsalz·Bemihydrat als kristallines Pulver erhält.
F:
max
(cm"1)
>87°C (Zersetzung)
3400-3100, 2750-2300, 1700, 1680, 1655, 1620, 1560, 1180, 1160, 1140
- 58 -
- 58 -
Beispiel 38
1,14 g Sulfodehydroabietinsäure-monohydrat und 0,525 g L-Asparaginisopropylamid werden in gleicher Weise wie in Beispiel 35 behandelt, wobei man 1,42 g Sulfodehydroabietinsäure-L-asparaginisopropylamidsalz erhält.
F: 1410C (Zersetzung) (umkristalli
siert aus Ethanol-Aceton) 10
Beispiel 3 9
1,14 g Sulfodehydroabietinsäure-monohydrat und 0,639 g L-Asparagincyclohexylamid werden in gleicher Weise wie in Beispiel 35 behandelt, wobei man 1,4 g SulfodehydroabietinsäurerL-asparagincyclohexylamidsalz -Monohydrat erhält.
F: 2280C (Zersetzung) (umkristalli
siert aus Ethanol-Aceton)
m=v (cm"1): 3430-3100, 2800-2300, 1690,
IU aX
25 1680, 1660, 1620, 1560, 1215,
1160, 1140
— 59 —
Beispiel 40
1,12 g Sulfodehydroabietinsäure-monohydrat und 0,7 g Ir-Asparagin-p-methoxyanilid werden in gleicher Weise wie in Beispiel 35 behandelt, wobei man 1,4g Sulfodehydroabietinsäure-L-asparagin-p-methoxyanilidsalz·Hemihydrat als Pulver erhält.
F: >170°C (Zersetzung)
IR^ f^£ol(cm~1): 3450-3050, .2750-2300, 1690,
1655, 1620, 1610, 1550, 151O7 1240, 1170
Beispiel 41
1,14 g Sulfodehydroabietinsäure-monohydrat und 0,771 g L-Glutamin-n-octylamid werden in gleicherweise wie in Beispiel 35 behandelt, wobei man 1,42 g Sulfodehydroabietinsäure-L-glutamin-n-octylamidsalz-Monohydrat erhält.
25 F: 1410C (Zersetzung)
1) : 3450-3100, 2750-2250, 1690,
1660, 1570, 1510, 1200, 1180, 1130
30
- 60 -
Beispiel 42
1,14 Sulfodehydroabietinsäure-monohydrat und 0,567 g L-Glutaminisopropylamid werden in gleicher Weise wie in Beispiel 35 behandelt, wobei man 1 ,62 g SuIfodehydroabietinsäure-L-glutaminisopropylamidsalz"Hemihydrat erhält.
F: >190°C (Zersetzung) (umkristalli-
10 siert aus Ethanol-Aceton)
IR0Nujol(cm~1) : 3500-3050, 2750-2300, 1700,
Klei X
1670, 1610, 1550, 1520, 1255, 1210, 1160, 1140, 1100 15
Beispiel 43
1,04 g Sulfodehydroabietinsäure-monohydrat und 0,63 g L-Glutamin-di-n-propylamid werden in gleicher Weise wie in Beispiel 35 behandelt, wobei man 0,6 g SuIfodehydroabietinsäure-L-glutamin-di-n-propylamidsalz-Monohydrat erhält.
F: >139°C (Zersetzung) (umkristalli
siert aus Methanol-Ether)
IRV1 ^JOl(cm"1 ) : 3400-3100, 2750-2300, 1700,
IU α. λ.
30 1660, 1240, 1200, 1160
- 61 -
Beispiel 44
11,6 g S-Methyl-L-methioninjodid werden in 50 ml Wasser gelöst und die Lösung wird durch eine mit 100 ml eines schwach basischen Ionenaustauschharzes (hergestellt von Rohm & Haas Co. unter demHandelsnamen Amberlite IR 45) gefüllte Säule geschickt. Dann wird die Säule mit etwa 200 ml Wasser gewaschen. Der Abfluss und die Waschwässer werden vereint und zu der vereinten Lösung wird eine Lösung aus 15,2 g Sulfodehydroabietinsäure-mono'hydrat und 150 ml Methanol gegeben. Die Mischung wird bei einer Temperatur von unter 500C unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 2 00 ml einer 50 %-igen wässrigen ethanolischen Lösung gelöst und dazu werden 800 ml Aceton gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der Niederschlag wird gesammelt, wobei man 18g SuIfodehydroabietinsäure-S-methyl-L-methionensalz·Dihydrat als. Kristalle erhält. '
F: 2680C (Zersetzung)
Ü=J(cm1) : 3460, 3340, 1695, 1680, 1630,
IQ α. Χ
1520, 1230, 1210, 1170, 1140, 1035
Beispiel 45 30
1,53 g Sulfodehydroabietinsäure-monohydrat werden in 17,6 ml Wasser suspendiert und eine Lösung aus 0,85 g
- 62 -
- 62 -
Carnosin in 3,3 ml Wasser wird dazu unter Rühren gegeben. Die Mischung wird bis zum Auflösen erwärmt und die heisse Lösung wird über Holzkohle filtriert. Das Filtrat lässt man bei Raumtemperatur stehen, wobei 2,2 g Sulfodehydroabietinsäure-carnosinsalz-Monohydrat in Nadelform erhalten werden.
F:
10 iR m^r«=»"1'
190-2240C (Zersetzung)
3600-3100, 2800-2300, 1700, 1660, 1630, 1230, 1200, 1170
15 Beispiel 46
1,3 g Sulfodehydroabietinsäure-monohydrat und 0,448 g 6-Aminokapronsäure werden in gleicher Weise wie in Beispiel 22 behandelt, wobei man 1,1 g Sulfodehydroabietinsäure~6-aminokapronsäuresalz erhält.
F:
220-2220C (Zersetzung) (umkristallisiert aus Methanol-Wasser)
3300, 3070, 2750-2300, 1710, 1670, 1210, 1160
- 63 -
Beispiel 47
1/14 g Sulfodehydroabietinsäure-monohydrat und 0,87 g Ethyl-N-piperidinoacetyl-p-aminobenzoat werden in gleieher Weise wie in Beispiel 12 behandelt, wobei man 1,4 g des Salzes (Monohydrat) von Sulfodehydroabietinsäure mit Ethyl-N-piperidinoacetyl-p-aminobenzoat erhält .
P: « 1710C (umkristallisiert aus
Ethanol-Wasser)
1) : 3500-3080, 2750-2300, 1700,
1680, 1605, 1550, 1280, 1210, 1150, 1115
Beispiel 48
1/3 g Sulfodehydroabietinsäure-monohydrat und 0,862 g Ethyl-N-L-prolyl-p-aminobenzoat werden in gleicher Weise wie in Beispiel 12 behandelt, wobei man 1,1 g des Salzes von Sulfodehydroabietinsäure mit Ethyl-N-L-
25 propyl-p-aminobenzoat erhält.
F: 273-2750C (umkristallisiert aus
Methanol)
IRv> J?läOl(cm~1 : 3430, 3300-3100, 1715-1705,
III clX
1605, 1550, 1280, 1210, 1180, 1150
- 64 -
Beispiel 49
1,2 g Sulfodehydroabietinsäure-monohydrat und 0,83 g Ethyl-N-pipecolyl-p-aminobenzoat werden in gleicher Weise wie in Beispiel 12 behandelt, wobei man 0,8 g des Salzes (Monohydrat) von Sulfodehydroabietinsäure mit Ethyl-N-pipecolyl-p-aminobenzoat erhält.
F: 2300C (Zersetzung) (umkristalli-
10 siert aus Ethanol-Ether)
IR\? Nu:'ol(cm"1 ) : 3430-3050, 2750-2300, 1700,
ΓΏ3.Χ
1675, 1600, 1545, 1270, 1200, 1180, 1150, 1100 15
Beispiel 50
0 1,14 g Sulfodehydroabietinsäure-monohydrat, 0,4 g Silberkarbonat und 0,66 g 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-8,8-dimethyl-1,8-diazoniaspiro/4,5/decandibromid werden wie in Beispiel 29 behandelt, wobei man 0,8 g des Salzes von Sulfodehydroabietinsäure mit 1/2 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-8,8-dimethyl-1 , 8-diazoniaspiro/4,5_7decan als kristallines Pulver erhält.
F: 2650C (Zersetzung) (umkristallisiert aus Methanol-Ethylacetat) 30
IR\>i?)JjOl(cnf1) : 3500-3200, 1700, 1600, 1520,
JU ei X
1250, 1200, 1150, 1130, 1030
65 -
Beispiel 51
1,14 g Sulfodehydroabietinsäure-monohydrat, 0,7 g
1- (2-Dimethylaminoethyl) -4-phenyl-2-pyrrolidon werden wie in Beispiel 12 behandelt, wobei man 1,30 g des Salzes von Sulfodehydroabietinsäure mit 1 -(2-Dimethylaminoethyl) -4-phenyl-2-pyrrolidon erhält.
F: 216-218°C (Zersetzung) umkri-
stallisiert aus Ethanol-Ether)
IR\>^Ol(cm"1) : 3400, 2750-2400, 1720, 1690,
1600, 1260, 1200, 1130, 1030
Beispiel 52
1,14 g Sulfodehydroabietinsäure-monohydrat und 0,58 g Methyl-4-amino-3-phenylbutylat werden in gleicher Weise wie in Beispiel 12 behandelt, wobei man 0,7 g des Salzes von Sulfodehydroabietinsäure mit Methyl-4-amino-3-phenylbutylat erhält.
F: 2420C (Zersetzung) (umkristalli
siert aus einer Mischung aus Methanol und Ether)
1) : 3300-3050, 1720, 1700, 1630, 1520, 1240, 1180, 1160, 1030
- 66 -
Beispiel 53 Tabletten
5 Sulfodehydroabietinsäure-
mononatriumsalz 250 g
Maisstärke 25 g
Die Mischung aus diesen Bestandteilen wird mit Hilfe von 10 g Hydroxypropylzellulose (als Bindemittel) granuliert. 12 g kristalline Zellulose und 3 g Magnesiumstearat werden zu dem Granulat gegeben. Die Mischung wird dann zu Tabletten einer geeigneten konkaven (10 mm Durchmesser, Gewicht 300 mg) verpresst. 15
Beispiel 5 4 20
Granulat
SuIfodehydroabietinsäure-
mononatriumsalz 100 g
Maisstärke 5 g
Die Mischung aus diesen Bestandteilen wird mit Hilfe von 5 g Polyvinylpyrrolidon (als Bindemittel) granuliert und das Granulat wird dann durch ein Standardsieb (840 μΐη Öffnungsgrösse) gesiebt, wobei man ein Granulat erhält, das T.000 mg des Mononatriumsalzes
- 67 -
pro 1.100 mg Granulat enthält.
Beispiel 55
Kapseln - .-""'f^' ■
SuIfodehydroabietinsäure-
mononätriumsalz 500 g
Maisstärke 50 g
kristalline Zellulose . 47 g
Magnesiumstearat 3g
Die vorerwähnten Bestandteile werden gründlich vermischt und die Mischung wird eingekapselt, wobei man Kapseln mit einem Inhalt von 600 mg der Mischung pro Kapsel erhält. .

Claims (13)

PATENTANWÄLTE DR. ING. E. HOFFMANN (1930-1976) . DIPL-ING. W. EITLE · DR. RER. NAT. K.HOFFMANN . DIPL.-ING.W. LEHN DIPL.-ING. K.FOCHSLE . DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE-S . D-8000 MÖNCHEN 81 . TELEFON (039) 911087 . TELEX 05-29619 (PATHE) 37 693 o/wa TANABE SEIYAKU CO., LTD., OSAKA-SHI / JAPAN Salze von Sulfodehydroabietinsäure und Arzneimittel, welche diese enthalten PATENTANSPRÜCHE
1. Verwendung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der Sulfodehydroabietinsaure der Formel
zur Herstellung von therapeutischen und prophylaktischen Arzneimitteln für Gastrointestinalerkrankungen.
BAD ORIGINAL
2. Verwendung eines Salzes der Sulfodehydroabietinsäure gemäss Anspruch 1, für die Herstellung von therapeutischen oder prophylaktischen Mitteln bei Magengeschwürerkrankungen oder Gastritis.
3. Verwendung eines Sulfodehydroabietinsäuresalzes gemäss Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Salz der Sulfodehydroabietinsäure mit einem Alkalimetall, einem Erdalkalimetall, Aluminium, Aluminiumhydroxid, einem Alkyl (C.,,-) amin, einem Dialkyl (C, j.) amin, einem Trialkyl(C1-5)amin, einem Cycloalkyl (C3-6) amin, einem Dialkyl (C1-5) amino-alkyl (C, ,.) amin, einem Alkoxy (C1_5)-alkyl (C1-5)amin, einem Hydroxyalkyl (C1-5)amin, einem Alkylen(C3-6)diamin, einem Aralkyl (C__o) amin, einem Alkyl (C1-1-) -N-piperidinoacetyl-p-aminobenzoat, einem Alkyl (C, j.)-N-prolylp-aminobenzoat, einem Alkyl (C. c)-N-pipecolyl-paminobenzoat, Morpholin, Piperazin, 3-(3,4-Dihydro phenyl)-8,8-dimethyl-1,8-diazoniaspiro/4,5/decan, 1-(2-Dimethylaminoethyl)-4-phenyl-2-pyrrolidon, Homocysteinthiolacton, einer 06-Aminosäure der Formel:
25 R1-A-CH-COR2
(worin R Amino, Guanidino, Carbamoyl, Dimethylthionia, 4-Imidazolyl, Mercapto oder Methylthio und 2
R Hydroxy, Alkoxy (C1 c), Amino, Alkyl (C1 Q)amino,
I —D I—ο
Dialkyl (C1 c)amino, Cycloalkyl (C0 c)amino oder
p-Alkoxy (C._,-)anilino und A geradkettiges (C1-J Alkylen bedeutet) oder einer GJ-Aminosäure der Formel
H2N-B-CH2COR3
(worin R Hydroxy oder AIkOXy(C1-5) und B geradkettiges (C1-5)Alkylen bedeutet, wobei das Alkylen gewünschtenfalls durch Phenyl substituiert sein kann) oder mit Carnosin ist.
4. Verwendung eines Salzes der Sulfodehydroabietinsäure gemäss Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz ein Salz der Sulfodehydroabietinsäure mit Lithium, Kalium, Natrium, Magnesium, Kalzium, Aluminium, Aluminiumhydroxid, einem Alkyl (C1-5)amin, Cycloalkyl (C3-6)-amin, Dialkyl (C1 c) amino-alkyl (C, c)amin, Alkoxy-
I — D I —D
(C1 c)-alkyl (C1 c)amin, Alkylen(C„ ,)diamin, Morpho-
I —J I —D ί~Ο
lin, Arginin, Glutamin, Asparagin, Lysin, S-Methylmethionin oder Carnosin ist.
5. Verwendung eines Salzes der Sulfodehydroabietinsäure gemäss Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz ein Salz der Sulfodehydroabietinsäure mit Natrium, Kalzium, Aluminium, Aluminiumhydroxid, (2-Dimethylaminoethyl)-amin, Cyclohexylamin, Isopropylamin, Morpholin, (2-Methoxyethyl)amin, Ethylendiamin, Tetramethylendiamin, Hexamethylendiamin, Arginin, Glutamin,
Asparagin, Lysin, S-Methyl-methionin oder Carnosin ist.
6. Verwendung gemäss Ansprüchen 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, dass das Salz das
SuIfodehydroabietinsäure-mononatriumsalz ist.
7. Verwendung gemäss Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , dass das Salz das
10 Sulfodehydroabietinsäure-dinatriumsalz ist.
8. Verwendung gemäss Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz das SuIfodehydroabietinsäure-kalziumsalz ist.
9. Salz der Sulfodehydroabietinsäure der Formel
mit Lithium, Kalium, Magnesium, Kalzium, Aluminium, Aluminiumhydroxid, einem Alkyl (C1-1-) amin, einem Dialkyl (C1-ς)amin, einem Trialkyl(C1-ς)amin, einem Cycloalkyl (C3 ,)amin, einem Dialkyl (C1- rlaminoalkyl (C1-5)amin, einem Alkoxy (C1-5)-alkyl (C, 5)-amin, einem Hydroxyalkyl (C1-1-) amin, einem Alkylen-(C2-g)diamin, einem Aralkyl(C7-3)amin, einem
Alkyl (C1-1.) -N-piperidinoacetyl-p-aminobenzoat, einem Alkyl (C1-5)-N-prolyl-p-aminobenzoat, einem Alkyl(C.-JN-pipecolyl-p-aminobenzoat, Morpholin, Piperazine 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-8,8-dimethyl-1 , S-diazoniaspiro/^E^decan, 1-(2-Dimethylaminoethyl)-4-phenyl-2-pyrrolidinon, Homocysteinthiolacton, einer ck-Aminosäure der Formel
R1-A-CH-COR2
'ι .
(worin R Amino, Guanidino, Carbamoyl, Dimethylthionia, 4-Imidazolyl, Mercapto oder Methylthio und
2
R Hydroxy, AIkOXy(C1-5), Amino, Alkyl (C1_g)amino, Dialkyl (C1-5) amino, Cycloalkyl (C3-6) amino oder p-Alkoxy (C1-5) anilino und A geradkettiges (c-j_5)~ Alkylen bedeutet) oder einer GJ-Aminosäure der Formel
■Λ
H2N-B-CH2COR3
(worin V? Hydroxy oder AIkOXy(C1-5) und B geradkettiges (C1-5)Alkylen bedeutet, wobei das Alkylen gewünschtenfalls durch Phenyl substituiert sein kann) oder mit Carnosin ist.
10. Salz der Sulfodehydroabietinsäure gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , dass das Salz der Sulfodehydroabietinsäure ein Salz mit Lithium, Kalium, Magnesium, Kalzium, Aluminium, Aluminiumhydroxid, einem Alkyl (C._^)amin, einem Cycloalkyl(C__6)amin, einem Dialkyl (C-_5)aminoalkyl (C1-1-) amin, einem Alkoxy (C- c) -alkyl (C._c) amin, einem Alkylen(C2_g)diamin, Morpholin, Arginin, Glutamin, Asparagin, Lysin, S-Methyl-methionin oder Carnosin ist.
11. Salz der Sulfodehydroabietinsäure gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , dass das Salz der Sulfodehydroabietinsäure ein Salz mit Kalzium, Aluminium, Aluminiumhydroxid, (2-Dimethylaminoethy1)-amin, Cyclohexylamin, Isopropylamin, Morpholin, (2-MethoxyethyI)-amin, Ethylendiamin, Tetramethylendiamin, Hexamethylendiamin, Arginin, Glutamin, Asparagin, Lysin, S-Methmethionin oder
20 Carnosin ist.
12. Salz der Sulfodehydroabietinsäure gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , dass es das SuIfodehydroabietinsäure-kalziumsalz ist.
13. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer therapeutisch wirksamen Menge des Salzes gemäss einem der Ansprüche 1.bis 8, neben einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
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