DE3409237A1 - Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE3409237A1
DE3409237A1 DE19843409237 DE3409237A DE3409237A1 DE 3409237 A1 DE3409237 A1 DE 3409237A1 DE 19843409237 DE19843409237 DE 19843409237 DE 3409237 A DE3409237 A DE 3409237A DE 3409237 A1 DE3409237 A1 DE 3409237A1
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Wolfgang Dipl.-Chem. Dr. Eberlein
Wolfhard Dipl.-Chem. Dr. 7950 Biberach Engel
Antonio Prof. Dr. Mailand/Milano Giachetti
Rudolf Dr. Hammer
Gerhard Dipl.-Chem. Dr. Mihm
Günther Dipl.-Chem. Dr. 7950 Biberach Schmidt
Günter Dipl.-Chem. Dr. 7951 Warthausen Trummlitz
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Dr Karl Thomae GmbH
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Abstract

Beschrieben werden neue kondensierte Diazepinone der allgemeinen Formel I (I) in der einen der zweiwertigen Reste , <Formel> oder <Formel> bedeutet, X eine =CH-Gruppe oder, sofern den ortho-Phenylenrest darstellt, auch ein Stickstoffatom ist, A[tief]1 einen niederen Alkylenrest, A[tief]2 in 2-Stellung zum Stickstoff des gesättigten heterocyclischen Rings einen niederen Alkylenrest, in 3- oder 4-Stellung eine Einfachbindung oder die Methylengruppe, R[tief]1 einen niederen Alkylrest, R[tief]2 einen Alkylrest, Hydroxy-alkylrest, Cycloalkyl-, Hydroxycycloalkyl-, Cycloalkylmethyl- oder Hydroxycycloalkyl-methylrest bedeuten, oder in der R[tief]1 und R[tief]2 zusammen mit dem dazwi-schenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenen-falls noch durch ein Sauerstoffatom oder die N-CH[tief]3-Gruppe unterbrochen sein kann; R[tief]3 der Formel I stellt ein Wasserstoff- oder Chloratom oder die Methyl-gruppe dar, R[tief]4 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R[tief]5 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder einen niederen Alkylrest und Z entweder eine Ein-fachbindung oder ein Sauerstoffatom oder die Methylen- oder 1,2-Ethylengruppe. Beschrieben werden noch 3 Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allge-meinen Formel I. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen günstige Wirkungen auf die Herzfrequenz und sind angesichts fehlender magensäuresekretionshemmender, salivationshemmender und mydriatischer Einflüsse als vagale Schrittmacher zur Behandlung von Brady-cardien und Bradyarrhythmien zum

Description

Die Erfindung betrifft neue kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Aus EP-A-0 039 519 und 0 057 428 sowie aus US-A 3.660.380; 3.691.159; 4.213.984; 4.213.985; 4.210.648, 4.410.527; 4.424.225; 4.424.222 und 4.424.226 sind bereits kondensierte Diazepinone mit ulcushemmenden und magensaftsekre-tionshemmenden Eigenschaften bekannt.
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Diazepinone mit neuartigen Aminoacylresten gegenüber den Verbindungen der obengenannten Publikationen überraschenderweise völlig andersartige, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
Die neuen kondensierten Diazepinone besitzen die allgemeine Formel I
,(I)
in der einen der zweiwertigen Reste , <Formel> oder <Formel>
bedeutet und
X, A[tief]1, A[tief]2, R[tief]1 und R[tief]5 und Z die folgenden Bedeutungen besitzen:
X ist die =CH-Gruppe oder, sofern den ortho-Phenylenrest darstellt, auch ein Stickstoffatom;
A[tief]1 ist ein Alkylenrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen,
A[tief]2 entweder ein Alkylenrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, sofern er sich in der 2-Stellung zum Stickstoff des gesättigten heterocyclischen Ringes befindet oder, wenn er sich in der 3- oder 4-Stellung befindet, eine Einfachbindung oder die Methy-lengruppe,
R[tief]1 ist ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffato-men,
R[tief]2 ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls noch an seinem 2. bis 7. Kohlenstoffatom durch eine Hydroxy-gruppe substituiert sein kann, ein Cycloalkyl- oder ein Cycloalkylmethylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, wobei der Cycloalkylring gegebenenfalls noch durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann,
R[tief]1 und R[tief]2 können aber auch zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten, monocyclischen, heterocycli-schen Ring bilden, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder durch die
N-CH[tief]3-Gruppe unterbrochen sein kann,
R[tief]3 ist ein Wasserstoff- oder Chloratom oder die Methylgruppe,
R[tief]4 ist ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R[tief]5 ist ein Wasserstoff- oder Chloratom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff-atomen und
Z entweder eine Einfachbindung oder ein Sauerstoffatom oder die Methylen- oder 1,2-Ethylengruppe.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R[tief]1 bis R[tief]3 und X wie eingangs definiert sind,
Z eine Einfachbindung oder eine Methylengruppe,
A[tief]1 und A[tief]2 jeweils eine Methylengruppe,
R[tief]4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R[tief5] ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methylgruppe bedeuten, und besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen
X wie eingangs definiert ist,
Z eine Einfachbindung oder eine Methylengruppe,
B eine ortho-Phenylengruppe oder eine 3,4-verknüpfte Thienogruppe,
A[tief]1 eine Methylengruppe,
A[tief]2 eine Methylengruppe in 2-Stellung zum N-Atom des gesättigten heterocycli-schen Rings,
R[tief]1 eine Methyl- oder Ethylgruppe und
R[tief]2 eine Methyl- Ethyl- oder 4-Hydroxycyclohexylgruppe bedeuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach Umsetzung mit anorgani-schen oder organischen Säuren auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze vorliegen. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methylschwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Zi-tronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Gluconsäure, Apfelsäure, p-Toluolsulfon-säure, Methansulfonsäure oder Amidosulfonsäure als geeignet erwiesen.
Zur Erläuterung des Erfindungsgegenstandes seien als Beispiele folgende Verbin-dungen genannt:
11-[[2-[(Diethylamino)-methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
(+)-11-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on
(-)-11-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on
5,11-Dihydro-11-[[2-[(dimethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
11-[3-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-1-oxopropyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
5,11-Dihydro-11-[[2-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on
11-[[2-[2-(Diethylamino)ethyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
5,11-Dihydro-11-[[2-[(1-pyrrolidinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on
5,11-Dihydro-11-[[2-[(4-morpholinyl)methyl]-1-piperidinyl]-acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
11-[[2-[[(Cyclohexyl)(methyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]-acetyl]5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
5,11-Dihydro-11-[[2-[(1-piperidinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on
5,11-Dihydro-11-[[2-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
trans-5,11-Dihydro-11-[[2-[[(4-hydroxycyclohexyl)(methyl)-amino]methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4] -benzodiazepin-6-on
11-[[3-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on
(S)-11-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
5,11-Dihydro-11-[[3-(dimethylamine)-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on
(S)-5,11-Dihydro-11-[[2-[(1-pyrrolidinyl)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
(R)-5,11-Dihydro-11-[[2-[(dimethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
(S)-5,11-Dihydro-11-[[2-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
D,L-5,11-Dihydro-11-[[3-[(dimethylamino)methyl]-4-morpholinyl]acetyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
D,L-11-[[3-[(Diethylamino)methyl]-4-morpholinyl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido-
[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
5,11-Dihydro-11-[[2-[(dimethylamino)methyl]-hexahydro-1H-azepin-1-yl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
5,11-Dihydro-11-[[2-[(ethylmethylamino)methyl]-hexahydro-1H-azepin-1-yl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
5,11-Dihydro-11-[[2-[(propylmethylamino)methyl]-hexahydro-1H-azepin-1-yl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
(+)-11-[[2-[[(Cyclopentylmethyl)(methyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
D,L-11-[[2-[[(Cyclopropyl)(methyl)amino]methyl]-1-pyrrolidinyl]-acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
11-[[2-[[(Cyclopentyl)(methyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]-acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
11-[[2-[(Butylmethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido-
[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
5,11-Dihydro-11-[[2-[[methyl(1-methylethyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
5-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-11-on
5,10-Dihydro-5-[[2-[(dimethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-acetyl]-11H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepin-11-on
5-[3-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-1-oxopropyl]-5,10-dihydro-11H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin-11-on
5,10-Dihydro-5-[[2-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-piperidinyl]acetyl]-11H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepin-11-on
5-[[2-[2-(Diethylamino)ethyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4] diazepin-11-on
5,10-Dihydro-5-[[2-[(1-pyrrolidinyl)methyl]-1-piperidinyl]-acetyl-11H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-11-on
5,10-Dihydro-5-[[2-[(4-morpholinyl)methyl]-1-piperidinyl]-acetyl]-11H-dibenzo [b,e]-[1,4]diazepin-11-on
5-[[2-[[(Cyclohexyl)(methyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]-acetyl]-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on
5,10-Dihydro-5-[[2-[(1-piperidinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-11-on
5,10-Dihydro-5-[[2-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-11H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin-11-on trans-5,10-Dihydro-5-[[2-[[(4-hydroxycyclohexyl)(methyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]-acetyl]-11H-dibenzo[b,e] [1,4]-diazepin-11-on
5-[[3-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepin-11-on
(S)-5-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepin-11-on
5,10-Dihydro-5-[[3-dimethylamino)-1-piperidinyl]acetyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-11-on
(S)-5,10-Dihydro-5-[[2-[(1-pyrrolidinyl)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]-11H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepin-11-on
(R)-5,10-Dihydro-5-[[2-[(dimethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl] acetyl]-11H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin-11-on
(S)-5,10-Dihydro-5-[[2-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on
D,L-5,10-Dihydro-5-[[3-[(dimethylamino)methyl]-4-morpholinyl]acetyl]-11H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin-11-on
D,L-5-[[3-[(Diethylamino)methyl]-4-morpholinyl]acetyl]-5,10-dihydro-11H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin-11-on
5,10-Dihydro-5-[[2-[(dimethylamino)methyl]-hexahydro-1H-azepin-1-yl]acetyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on
5,10-Dihydro-5-[[2-[(Ethylmethylamino)methyl]-hexahydro-1H-azepin-1-yl]acetyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on
5,10-Dihydro-5-[3-[2-[(dimethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-1-oxopropyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on
5,10-Dihydro-5-[[2-[(propylmethylamino)methyl]-hexahydro-1H-azepin-1-yl]acetyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on
5-[[2-[[(Cyclopentylmethyl)(methyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on
5-[[2-[[(Cyclopropyl)(methyl)amino]methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on
5-[[2-[[(Cyclopentyl)(methyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]-acetyl]-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on
5-[[2-[(Butylmethy!amino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepin-11-on
5,10-Dihydro-5-[[2-[[methyl(1-methylethyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on
4-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
(+)-4-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
(-)-4-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
1,3-Dimethyl-4-[[2-[(dimethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-acetyl]-1,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4-[3-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-1-oxopropyl]-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetra-hydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
1,3-Dimethyl-4-[[2-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-piperidinyl]-acetyl]-1,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4-[[2-[2-(Diethylamino)ethyl]-1-piperidinyl]-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo-[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
1,3-Dimethyl-4-[[2-[(1-pyrrolidinyl)methyl]-1-piperidinyl]-acetyl]-1,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
1,3-Dimethyl-4-[[2-[(4-morpholinyl)methyl]-1-piperidinyl]-acetyl]-1,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4-[[2-[[(Cyclohexyl)(methyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]-acetyl]-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]-benzodiazepin-10-on
1,3-Dimethyl-4-[[2-[(1-piperidinyl)methyl]-1-piperidinyl]-acetyl]-1,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
1,3-Dimethyl-4-[[2-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1,4,9,10-tetra-hydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
trans-1,3-Dimethyl-4-[[2-[[(4-hydroxycyclohexyl)(methyl)-amino]methyl]-1-piperidinyl] acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4-[[3-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
(S)-4-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetra-hydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
1,3-Dimethyl-4-[[3-(dimethylamino)-1-piperidinyl]acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo-[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
(S)-1,3-Dimethyl-4-[[2-[(1-pyrrolidinyl)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]-1,4,9,10-tetra-hydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
(R)-1,3-Dimethyl-4-[[2-[(dimethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]-1,4,9,10-tetra-hydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
(S)-1,3-Dimethyl-4-[[2-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5] benzodiazepin-10-on
D,L-1,3-Dimethyl-4-[[3-[(dimethylamino)methyl]-4-morpholinyl]acetyl]-1,4,9,10-tetra-hydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
cis-1,3-Dimethyl-4-[[2-[[(2-hydroxycyclohexyl)(methyl)amino]-methyl]-1-piperidinyl]-acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo-[3,2-b[1,5]benzodiazepin-10-on
D,L-4-[[3-[(Diethylamino)methyl]-4-morpholinyl]acetyl]-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetra-hydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
1,3-Dimethyl-4-[[2-[(dimethylamino)methyl]-hexahydro-1H-azepin-1-yl]acetyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]-benzodiazepin-10-on
1,3-Dimethy1-4-[[2-[(ethylmethylamino)methyl]hexahydro-1H-azepin-1-yl]acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
1,3-Dimethyl-4-[[2-[(propylmethylamino)methyl]-hexahydro-1H-azepin-1-yl]acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
(+)-4-[[2-[(Cyclopentylmethyl)(methyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
D,L-4-[[2-[[(Cyclopropyl)(methyl)amino]methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4-[[-2-[[(Cyclopentyl)(methyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4-[[2-[(Butylmethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetra-hydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
1,3-Dimethyl-4-[[2-[[methyl(1-methylethyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
3-Chlor-4-[[2-[(diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetra-hydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10 on
3-Chlor-4-[[2-[(dimethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1-methy1-1,4,9,10-tetra-hydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
3-Chlor-4-[3-[2-[(diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-1-oxopropyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5] benzodiazepin-10-on
3-Chlor-4-[[2-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo-[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
3-Chlor-4-[[2-[2-(diethylamino)ethyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetra-hydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
3-Chlor-1-methyl-4-[[2-[(1-pyrrolidinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1,4,9,10-tetra-hydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
3-Chlor-1-methyl-4-[[2-[(4-morpholinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1,4,9,10-tetra-hydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
3-Chlor-4-[[2-[[(cyclohexyl)(methyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
3-Chlor-1-methyl-4-[[2-[(1-piperidinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
3-Chlor-1-methyl-4-[[2-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl] -1-piperidinyl]acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on trans-3-Chlor~4-[[2-[[(4-hydroxycyclohexyl)(methyl)amino]-methyl]-1-piperidinyl]-acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
3-Chlor-4-[[3-[(diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetra-hydro-pyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
(S)-3-Chlor-4-[[2-[(diethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]-acetyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
3-Chlor-4-[[3-dimethylamino)-1-piperidinyl]acetyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo-[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
(S)-S-Chlor-1-methyl-4-[[2-[(1-pyrrolidinyl)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]-1,4,9,10-tetra-hydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
(R)-3-Chlor-4-[[2-[(dimethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]-acetyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]-benzodiazepin-10-on
(S)-3-Chlor-1-methyl-4-[[2-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
D,L-3-Chlor-4-[[3-[(dimethylamino)methyl]-4-morpholinyl]-acetyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
D,L-3-Chlor-4-[[3-[(diethylamino)methyl]-4-morpholinyl]acetyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
3-Chlor-4-[[2-[(dimethylamino)methyl]-hexahydro-1H-azepin-1-yl]acetyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
3-Chlor-4-[[2-[(ethylmethylamino)methyl]-hexahydro-1-H-azepin-1-yl]acetyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo-[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
3-Chlor-1-methyl-4-[[2-[(propyImethylamino)methyl]-hexahydro-1H-azepin-1-yl]-acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
(+)-3-Chlor-4-[[2-[[(cyclopentylmethyl)(methyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo-[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
D,L-3-Chlor-4-[[2-[[(cyclopropyl)(methyl)amino]methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
3-Chlor-4-[[2-[[(cyclopentyl)(methyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4-[[2-[(Butylmethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-3-chlor-1-methyl-1,4,9,10-tetra-hydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
3-Chlor-1-methyl-4-[[2-[[methyl(1-methylethyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]-benzodiazepin-10-on
4-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo-[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
(+)-4-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
(-)-4-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4-[[2-[(Dimethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4-[3-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-1-oxopropyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetra-hydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4-[[2-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4-[[2-[2-(Diethylamino)ethyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo-[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
1-Methyl-4-[[2-[(1-pyrrolidinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo-[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
1-Methyl-4-[[2-[(4-morpholinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo-[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4-[[2-[[(Cyclohexyl)(methyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]-acetyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
1-Methyl-4-[[2-[(1-piperidinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo [3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
1-Methyl-4-[[4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1-piperidinyl]-acetyl]-1,4,9,10-tetrahydro-
pyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
trans-4-[[2-[[(4-Hydroxycyclohexyl)(methyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4-[[3-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo-[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
(S)-4-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4-[[3-(Dimethylamino)-1-piperidinyl]acetyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b]-[1,5]benzodiazepin-10-on
(S)-1-Methyl-4-[[2-[(1-pyrrolidinyl)methyl]-1-pyrrolidinyl]-acetyl]-1,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
(R)-4-[[2-[(Dimethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
(S)-1-Methyl-4-[[2-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
D,L-4-[[3-[Dimethylamino)methyl]-4-morpholinyl]acetyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
D,L-4-[[3-[(Diethylamino)methyl]-4-morpholinyl]acetyl]-1-methy1-1,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
1-Methyl-4-[[2-[(dimethylamino)methyl]-hexahydro-1H-azepin-1-yl]acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5] benzodiazepin-10-on
4-[[2-[(Ethylmethylamino)methyl]-hexahydro-1H-azepin-1-yl]-acetyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
1-Methyl-4-[[2-[(propylmethylamino)methyl]-hexahydro-1H-azepin-1-yl]acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
(+)-4-[[2-[[(Cyclopentylmethyl)(methyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
D,L-4-[[2-[[(Cyclopropyl)(methyl)amino]methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4-[[2-[[(Cyclopentyl)(methyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]-acetyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]-benzodiazepin-10-on
4-[[2-[(Butylmethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
1-Methyl-4-[[2-[[methyl(1-methylethyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-4,9-dihydro-10H-thieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin-10-on
(+)-4-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-4,9-dihydro-10H-thieno[3,4-b]-1,5]benzodiazepin-10-on
(-)-4-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-4,9-dihydro-10H-thieno[3,4-b]-1,5]benzodiazepin-10-on
4,9-Dihydro-4-[[2-[(dimethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-10H-thieno[3,4-b]-1,5]benzodiazepin-10-on
4-[3-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-1-oxopropyl]4,9-dihydro-10H-thieno
[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4,9-Dihydro-4-[[2-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-piperidinyl]acetyl]-10H-thieno[3,4-b]-[1,5]benzodiazepin-10-on
4-[[2-[2-Diethylamino)ethyl]-1-piperidinyl]acetyl]-4,9-dihydro-10H-thieno[3,4-b]-[1,5]benzodiazepin-10-on
4,9-Dihydro-4-[[2-[(1-pyrrolidinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-10H-thieno[3,4-b]-[1,5]benzodiazepin-10-on
4,9-Dihydro-4-[[2-[4-morpholinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-10H-thieno[3,4-b]-[1,5]benzodiazepin-10-on
4-[[2-[[(Cyclohexyl)(methyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-4,9-dihydro-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4,9-Dihydro-4-[[2-[(1-piperidinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-10H-thieno[3,4-b]-[1,5]benzodiazepin-10-on
4,9-Dihydro-4-[[2-[(4-methyl-1-piperinyl)-methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-10H-thieno-
[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on trans-4,9-Dihydro-4-[[2-[[(4-hydroxycyclohexyl)(methyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]-acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4-[[3-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-4,9-dihydro-10H-thieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin-10-on
(S)-4-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]-4,9-dihydro-10H-thieno[3,4-b]-[1,5]benzodiazepin-10-on
4,9-Dihydro-4-[[3-dimethylamino)-1-piperidinyl]acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzo-diazepin-10-on
(S)-4,9-Dihydro-4-[[2-[(1-pyrrolidinyl)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]-10H-thieno[3,4-b]-[1,5]benzodiazepin-10-on
(R)-4,9-Dihydro-4-[[2-[(dimethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]-10H-thieno[3,4-b]-[1,5]benzodiazepin-10-on
(S)-4,9-Dihydro-4-[[2-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
D,L-4,9-Dihydro-4-[[3-[(dimethylamino)methyl]-4-morpholinyl]acetyl]-10H-thieno-
[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
D,L-4-[[3-[(Diethylamino)methyl]-4-morpholinyl]acetyl]-4,9-dihydro-10H-thieno[3,4-b]-[1,5]benzodiazepin-10-on
4,9-Dihydro-4-[[2-[(dimethylamino)methyl]-hexahydro-1H-azepin-1-yl]acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4,9-Dihydro-4-[[2-[(ethylmethylamino)methyl]-hexahydro-1H-azepin-1-yl]acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4,9-Dihydro-4-[[2-[(propylmethylamino)methyl]-hexahydro-1H-azepin-1-yl]acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
(+)-4-[[2-[[(Cyclopentylmethyl)(methyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-4,9-dihydro-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
D,L-4-[[2-[[(Cyclopropyl)(methyl)amino]methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]-4,9-dihydro-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4-[[2-[[(Cyclopentyl)(methyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-4,9-dihydro-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4-[[2-[(Butylmethylamino]methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-4,9-dihydro-10H-thieno[3,4-b]-[1,5]benzodiazepin-10-on
4,9-Dihydro-4-[[2-[[methyl(1-methylethyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-4,9-dihydro-3-methyl-10H-thieno-[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4,9-Dihydro-4-[[2-[(dimethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-3-methyl-10H-thieno-[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4-[3-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-1-oxopropyl]-4,9-Dihydro-3-methyl-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4,9-Dihydro-4-[[2-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-piperidinyl]acetyl]-3-methyl-10H-thieno-[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4-[[2-[2-(Diethylamino)ethyl]-1-piperidinyl]acetyl]-4,9-dihydro-3-methyl-10H-thieno-[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4,9-Dihydro-4-[[2-[(1-pyrrolidinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-3-methyl-10H-thieno-[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4,9-Dihydro-4-[[2-[(4-morpholinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-3-methyl-10H-thieno-
[3,4-b][1,5]benzodiazepine-10-on
4-[[2-[[(Cyclohexyl)(methyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-4,9-dihydro-3-methyl-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4,9-Dihydro-4-[[2-[(1-piperidinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-3-methyl-10H-thieno-[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4,9-Dihydro-4-[[2-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-3-methyl-10H-
thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
trans-4,9-Dihydro-4-[[2-[[(4-hydroxycyclohexyl)(methyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]-acetyl]-3-methyl-10H-thieno-[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4-[[3-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-4,9-dihydro-3-methyl-10H-thieno
[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
(S)-4-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]-4,9-dihydro-3-methyl-10H-
thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4,9-Dihydro-4-[[3-(dimethylamino)-1-piperidinyl]acetyl]-3-methyl-10H-thieno[3,4-b]-[1,5]benzodiazepin-10-on
(S)-4,9-Dihydro-4-[[2-[(1-pyrrolidinyl)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]-3-methyl-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
(R)-4,9-Dihydro-4-[[2-[(dimethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]-3-methyl-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
(S)-4,9-Dihydro-4-[[2-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]-3-methyl-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
D,L-4,9-Dihydro-4-[[3-[(dimethylamino)methyl]-4-morpholinyl]acetyl]-3-methyl-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
D,L-4-[[3-[(Diethylamino)methyl]-4-morpholinyl]acetyl]-4,9-dihydro-3-methyl-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4,9-Dihydro-4-[[2-[(dimethylamino)methyl]-hexahydro-1H-azepin-1-yl]acetyl]-3-methyl-10H-thieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-on
4,9-Dihydro-4-[[2-[(ethylmethylamino)methyl]-hexahydro-1H-azepin-1-yl]acetyl]-3-methyl-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4,9-Dihydro-4-[[2-[(propylmethylamino)methyl]-hexahydro-1H-azepin-1-yl]acetyl]-3-methyl-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
(+)-4-[[2-[[(Cyclopentylmethyl)(methyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-4,9-dihydro-3-methyl-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
D,L-4-[[2-[[(Cyclopropyl)(methyl)amino]methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]-4,9-dihydro-3-methyl-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4-[[2-[[(Cyclopentyl)(methyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]-acetyl]-4,9-dihydro-3-methyl-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4-[[2-[(Butylmethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-4,9-dihydro-3-methyl-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4,9-Dihydro-4-[[2-[[methyl(1-methylethyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-3-methyl-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-4,9-dihydro-1-methyl-10H-thieno-[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4,9-Dihydro-4-[[2-[(dimethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1-methyl-10H-thieno-[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4-[3-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-1-oxopropyl]-4,9-dihydro-1,3-dimethyl-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepine-10-on
4,9-Dihydro-1,3-dimethyl-4-[[2-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-piperidinyl]acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4-[[2-[2-(Diethylamino)ethyl]-1-piperidinyl]acetyl]-4,9-dihydro-1,3-dimethyl-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4,9-Dihydro-1,3-dimethyl-4-[[2-[(1-pyrrolidinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4,9-Dihydro-1,3-dimethyl-4-[[2-[(4-morpholinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4-[[2-[[(Cyclohexyl)(methyl)aminojmethyl]-1-piperidinyl]acetyl]-4,9-dihydro-1,3-dimethyl-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4,9-Dihydro-1,3-dimethyl-4-[[2-[(1-piperidinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-10H-thieno-[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4,9-Dihydro-4-[[2-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1-methyl-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
trans-4,9-Dihydro-1,3-dimethyl-4-[[2-[[(4-hydroxycyclohexyl)-(methyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
3-Chlor-4-[[3-[(diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-4,9-dihydro-10H-thieno-
[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
(S)-3-Brom-[[2-[(diethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]4,9-dihydro-10H-thieno-[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4,9-Dihydro-4-[[3-(dimethylamino)-1-piperidinyl]acetyl]-1-methyl-10H-thieno[3,4-b]-[1,5]benzodiazepin-10-on
(S)-4,9-Dihydro-1,3-dimethyl-4-[[2-[(1-pyrrolidinyl)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
(R)-3-ChIor-4,9-dihydro-4-[[2-[(dimethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
(S)-3-Brom-4,9-dihydro-4-[[2-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
D,L-4,9-Dihydro-4-[[3-[(dimethylamino)methyl]-4-morpholinyl]acetyl]-1-methyl-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
D,L-4-[[3-[(Diethylamino)methyl]-4-morpholinyl]acetyl]-4,9-dihydro-1,3-dimethyl-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
3-Chlor-4,9-dihydro-4-[[2-[(dimethylamino)methyl]-hexahydro-1H-azepin-1-yl]acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
3-Brom-4,9-dihydro-4-[[2-[(ethylmethylamino)methyl]-hexahydro-1H-azepin-1-yl]-acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4,9-Dihydro-1-methyl-4-[[2-[(propylmethylamino)methyl]-hexahydro-1H-azepin-1-yl]-acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
(+)-4-[[2-[[(Cyclopentylmethyl)(methyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-4,9-dihydro-1,3-dimethyl-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
D,L-3-Chlor-4-[[2-[[(cyclopropyl)(methyl)amino]methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]-4,9-dihydro-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
3-Brom-4-[[2-[[(cyclopentyl)(methyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-4,9-dihydro-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4-[[2-[(Butylmethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-4,9-dihydro-1-methyl-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4,9-Dihydro-1,3-dimethyl-4-[[2-[[methyl(1-methylethyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]-acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
Gegenstand der Erfindung sind darüber hinaus die als Zwischenprodukte verwende-ten neuen Pyrrolo-benzodiazepinone der allgemeinen Formel Ia ,(Ia) in der R das Wasserstoffatom oder einen Halogenacylrest, vorzugsweise einen Chloracylrest, mit ingesamt 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen basisch substituierten kondensierten Diazepinone der allgemeinen Formel I nach folgenden Verfahren:
a) Basisch substituierte kondensierte Diazepinone der allgemeinen Formel Ib, ,(Ib)
in der R[tief]1, R[tief]2, X, Z, A[tief]1 und A[tief]2 die oben angegebene Bedeutung haben und einen der zweiwertigen Reste , <Formel>,
oder <Formel> darstellt, wobei R[tief]4 und R[tief]5 wiederum die eingangs gegebenen Bedeutungen annehmen können und R[tief]3´ die Methylgruppe oder das Chloratom ist,
erhält man durch Umsetzung von Halogenacylverbindungen der allgemeinen Formel II ,(II)
in der X, und A[tief]1 die angegebenen Bedeutungen haben und Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, mit sekundären Aminen der allgemeinen Formel III, ,(III)
in der R[tief]1, R[tief]2, A[tief]2 und Z die eingangs definierten Bedeutungen besitzen.
Die Aminierung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen
-10°C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise entweder mit we-nigstens 2 Molen sekundärem Amin der allgemeinen Formel III oder mit 1 bis 2 Mo-len eines sekundären Amins der allgemeinen Formel III und einer Hilfsbase. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise chlorierte Kohlenwasser-stoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Dichlorethan; offenkettige oder cyclische Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan; aromatische Kohlenwasser-stoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol oder Pyridin; Alkohole, wie Ethanol oder Isopropanol; Ketone, wie Aceton; Acetonitril oder Dimethylformamid in Frage. Als Hilfsbasen seien beispielsweise tertiäre organische Basen, wie Triethylamin,
N-Methylpiperidin, Diethylanilin, Pyridin und 4-(Dimethylamino)pyridin oder anorgani-sche Basen, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbona-te, -hydroxide oder -oxide genannt. Gegebenenfalls kann die Reaktion durch Zusatz von Alkalimetalliodiden beschleunigt werden. Die Reaktionszeiten betragen je nach Menge und Art des eingesetzten Amins der allgemeinen Formel III zwischen 15 Mi-nuten und 80 Stunden. Bei Umsetzung von Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, in denen A[tief]1 eine Ethylengruppe darstellt, kann die Reaktion auch un-ter Abspaltung von H-HaI verlaufen; die intermediär gebildete, gegebenenfalls isolier-bare Acryloylverbindung reagiert mit dem sekundären Amin der allgemeinen For-
mel III zum gleichen Endprodukt der allgemeinen Formel Ib.
b.) Verbindungen der allgemeinen Formel Ib können auch dadurch erhalten werden, daß man Tricyclen der allgemeinen Formel IV, ,(IV)
worin und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel V,
,(V)
worin R[tief]1, R[tief]2, A[tief]1, A[tief]2 und Z die oben angegebene Bedeutung ha-ben und Nu eine nucleofuge Gruppe bzw. Abgangsgruppe darstellt, acyliert.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit den Säurederivaten der allgemeinen Formel V erfolgt in an sich bekannter Weise. Die Abgangsgruppe Nu ist eine Gruppe, die gemeinsam mit der Carbonylgruppe, an die sie gebunden ist, ein reaktives Carbonsäurederivat bildet. Als reaktive Carbonsäurederivate seien bei-spielsweise Säurehalogenide, -ester, -anhydride oder gemischte -anhydride, wie sie aus Salzen der entsprechenden Säuren (Nu=OH) und Säurechloriden, wie Phosphoroxidchlorid, Diphosphorsäuretetrachlorid oder Chlorameisensäureestern gebildet werden oder die bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen For-mel V (Nu=OH) mit N-Alkyl-2-halogenpyridiniumsalzen entstehenden N-Alkyl-
2-acyloxypyridiniumsalze genannt.
Bevorzugt wird die Reaktion mit den gemischten Anhydriden starker Mineralsäuren, insbesondere der Dichlorphosphorsäure, durchgeführt. Die Reaktion wird gegebe-nenfalls in Gegenwart eines säurebinden Mittels (Protonenakzeptors) durchgeführt. Als geeignete Protonenakzeptoren seien beispielsweise Alkalimetallcarbonate oder
-hydrogencarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat; tertiäre organische Amine, wie Pyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, 4-(Dimethyl-amino)pyridin, oder Natriumhydrid genannt.
Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -25°C und 130°C in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als inerte Lösungsmittel kommen beispielsweise chlo-rierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan; offen-kettige oder cyclische Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan; aro-matische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol; polare aprotische Lösungsmittel wie Acetonitril, Dimethylformamid oder Hexamethylphos-phorsäuretriamid; oder Gemische davon in Frage. Die Reaktionszeiten betragen je nach Menge und Art des eingesetzten Acylierungsmittels der allgemeinen Formel V zwischen 15 Minuten und 80 Stunden. Es ist nicht nötig, die Verbindungen der allge-meinen Formel V in reiner Form herzustellen, sie können vielmehr im Reaktionsan-satz in bekannter Weise in situ erzeugt werden.
c) Die unter die allgemeine Formel I fallenden neuen Pyrrolobenzodiazepinone der allgemeinen Formel Ic, ,(Ic)
worin R[tief]1, R[rief]2, A[tief]1, A[tief]2 und Z die eingangs erwähnten Bedeutungen haben und R[tief]3 ein Wasserstoffatom ist, werden durch Hydrogenolyse aus ent-sprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel Ic, worin R[tief]3 ein Chloratom bedeutet, hergestellt. Die Hydrogenolyse wird in Gegenwart von Katalysatoren von Metallen aus der VIII. Nebengruppe des Periodensystems der Elemente, beispiels-weise von Palladium auf Tierkohle,
Palladium auf Bariumsulfat, Raney-Nickel oder Raney-Cobalt, und bei Wasserstoff-drucken von 1 bis 300 bar und Temperaturen von 0°C bis 130°C in Gegenwart von Lösungsmitteln, beispielsweise Alkoholen, wie Methanol, Ethanol; Ethern wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Carbonsäuren, beispielsweise Essigsäure oder tertiären Aminen, beispielsweise Triethylamin, durchgeführt. Arbeitet man dabei in Abwesenheit zu-sätzlicher Chlorwasserstoff-Akzeptoren, beispielsweise von Natriumcarbonat, Ka-liumhydrogencarbonat, Triethylamin oder Natriumacetat, so entstehen direkt die Hydrochloride der gesuchten Verbindungen, die nach Entfernung des Katalysators durch Eindampfen der Reaktionslösung isoliert werden können. Ersetzt man in der vorstehenden Hydrogenolyse-Reaktion den Wasserstoff durch Ameisensäure, so gelingt die Umsetzung prinzipiell schon bei drucklosem Arbeiten. Bei dieser Variante haben sich besonders die Umsetzung mit Ameisensäure in Gegenwart von Di- methylformamid als Lösungsmittel und von Palladium auf Kohle als Katalysator bei Temperaturen zwischen 70 und 110°C, sowie die Reduktion mit Triethylammonium-formiat in Gegenwart überschüssigen Triethylamins und von Palladium auf Tierkohle oder von Palladiumacetat und Triarylphosphinen, wie Triphenylphosphin,
Tris-(o-tolyl)phosphin, Tris-(2,5-diisopropylphenyl)phosphin, bei Temperaturen zwi-schen 40 und 110°C, bewährt.
So erhaltene Basen der allgemeinen Formel I können anschließend in ihre Säure-additionssalze oder erhaltene Säureadditionssalze in die freien Basen oder andere pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze übergeführt werden.
Die erfindungsgemäßen basisch substituierten kondensierten Diazepinone der allge-meinen Formel I enthalten bis zu zwei unabhängige chirale Elemente, davon ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der Seitenkette. Als zweites chirales Element ist der acylierte Tricyclus selbst anzusehen, der in zwei spiegelbildlichen Formen vorlie-gen kann. Von der Natur des Tricyclus hängt es ab, ob die Energiebarriere für eine
Inversion an diesem Zentrum so hoch ist, daß die einzelnen Isomeren bei Zimmer-temperatur stabil sind und isolierbar werden. Es hat sich gezeigt, daß solche Verbin-dungen der allgemeinen Formel I, in der X die CH-Gruppe ist und den o-Phenylenrest bedeutet, stets in 2 diastereomeren Formen vorliegen, die bei Zimmertemperatur in die Komponenten getrennt werden können. Die einzelnen Dia-stereomeren sind in kristallinem Zustand völlig stabil, gehen in Lösung und bei Zim-mertemperatur aber mit einer Halbwertzeit von einigen Tagen wieder ins ursprüngli-che Gemisch über. Bei Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X das N-Atom und die o-Phenylengruppe bedeutet, ist die erforderliche Aktivierungsenergie so stark vermindert, daß Diastereomere bei Zimmertemperatur - außer durch die komplexen [hoch]1H-NMR-Spektren - nicht mehr nachgewiesen geschweige denn präparativ getrennt werden können.
Die erfindungsgemäßen aminoacylierten kondensierten Diazepinone der allgemeinen Formel I enthalten also in der Regel 2 chirale Zentren, von denen eines bei Zimmer-temperatur unter Umständen nicht konfigurationsstabil ist. Diese Verbindungen kön-nen deshalb in zwei diastereomeren cis- und trans-Formen oder jeweils als enantio-mere (+)- und (-)-Formen auftreten. Die Erfindung umfaßt die einzelnen Isomeren ebenso wie ihre Gemische. Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund der unterschiedlichen physiko-chemischen Eigenschaften, z.B. durch fraktio-niertes Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln, durch Hochdruckflüssig-keitschromatographie, Säulenchromatographie oder gaschromatographische Verfah-ren.
Die Spaltung evtl. Razemate der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann nach bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung einer optisch aktiven Säure, wie (+)- oder (-)-Weinsäure, oder eines Derivats davon, wie (+)- oder (-)-Diacetylweinsaure, (+)- oder (-)-Monomethyltartrat oder (+)-Camphersul-fonsäure.
Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Razemat einer Ver-bindung der allgemeinen Formel I mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren in äquimolarer Menge in einem Lösungsmittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen optisch aktiven Salze werden unter Ausnutzung ihrer verschie-denen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösungsmittel durchgeführt werden, solange dieses einen ausreichenden Unterschied in der Lös-lichkeit der Salze aufweist. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50:50, verwendet. Sodann wird je-des der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten.
Jeweils nur ein Enantiomeres bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver unter die all-gemeine Formel I fallender diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch erhal-ten, daß man die oben beschriebenen Synthesen mit nur einem Enantiomeren der allgemeinen Formel III bzw. V durchführt.
Die erfindungsgemäße und als Zwischenprodukt benötigte neue Verbindung der Formel Ia, in der R das Wasserstoffatom bedeutet, erhält man dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel VI,
,(VI)
in der Nu[tief]1, eine geeignete nucleofuge Gruppe (=Abgangsgruppe) darstellt, cyclisiert und gegebenenfalls anschließend den erhaltenen Tricyclus der allgemeinen Formel Ia, in der R das Wasserstoffatom bedeutet, nach den nachstehend für die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel II angebenen Verfahren acyliert, wodurch man solche Verbindungen der allgemeinen Formel Ia erhält, worin R einen Halogen-acetyl- oder 3-Halogen-1-oxopropyl-Rest darstellt.
Die Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI wird - je nach Art der nucleofugen Gruppe Nu[tief]1 in an sich bekannter Weise durchgeführt. Eine geeig-nete nucleofuge Gruppe Nu[tief]1 ist eine Gruppe, die zusammen mit der Carbonyl-gruppe, an die sie gebunden ist, ein reaktives Carbonsäurederivat bildet. Eine geeig-nete nucleofuge Gruppe Nu[tief]1 ist beispielsweise eine Alkoxygruppe, eine Amino-gruppe oder eine Hydroxygruppe.
Ist Nu[tief]1 z.B. eine Aminogruppe, so wird die Cyclisierung ohne Lösungsmittel oder in inerten, bevorzugt polaren organischen Lösungsmitteln, wie niederen Alkoholen, z.B. Ethanol, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, wie Halogenwasserstoffsäu-re, oder in Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkalimetallalkanolats, bei Temperatu-ren zwischen 0°C und 200°C, bevorzugt bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Ist Nu[tief]1 eine Alkoxygruppe, so wird die Cyclisierung der Verbindungen VI bei Temperaturen zwischen 0°C und 200°C, vorzugsweise 20 und 120°C, ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen oder vorzugsweise sauren Katalysators durchgeführt. Die Reaktionszeiten betragen 15 Minuten bis 6 Stunden. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise Alko-hole, wie Ethanol, Isopropanol oder GIykol; Ether, wie Dioxan oder Diphenylether; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Xylol oder o-Dichlorbenzol; oder Dimethylsulfoxid in Frage. Man kann die Reaktion jedoch auch in Abwesenheit von zusätzlichen Lösungsmitteln durchführen.
Als Katalysatoren seien basische Katalysatoren, wie Alkalimetallalkanolate, z.B. Natriummethylat oder Kalium-tert.-butanolat, n-Butyllithium oder Natriumhydrid; oder saure Katalysatoren, wie organische oder anorganische Säuren, z.B. Essigsäure, Chloressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, o-Chlorbenzoesäure, p-Tolylsäure, Nikotin-säure, Trifluoressigsäure, Fumarsäure, Chlorwasserstoffsäure, Benzoesäure, Kaliumhydrogensulfat oder vorzugsweise Phosphorsäure genannt, wobei gegebe-nenfalls mehrere Mol saurer Katalysator je Mol Ausgangsverbindung eingesetzt werden.
Ist Nu[tief]1 eine Hydroxygruppe, so erfolgt die Cyclisierung der Verbindung VI bei-spielsweise in polaren Lösungsmitteln, bevorzugt unter saurer Katalyse, und vorteil-hafterweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Cyclohexylcarbodiimid, oder unter kontinuierlicher Abscheidung des bei der Reaktion entstehenden Was-sers, z.B. durch azeotropes Ausschleppen des Wassers am Wasserabscheider. Die Reaktion erfolgt bevorzugt bei Temperaturen zwischen 50°C und 200°C, insbeson-dere bei Temperaturen zwischen 50°C und 160°C.
Zu Verbindungen der Formel VI gelangt man durch Umsetzung von o-Halogennitro-benzolen der allgemeinen Formel VII, bevorzugt 2-Fluor-nitrobenzol, mit 3-Amino-pyrrolen der allgemeinen Formel VIII
(VII) <Formel> (VIII) <Formel> VI
(wobei in der Formel VII Hal ein Halogenatom - insbesondere ein Fluor- oder Chloratom - und Y eine
-Gruppe oder den Vorläufer einer
-Gruppe darstellt), anschließende Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe und gegebenenfalls anschließende Umwandlung des Restes Y in einen geeigneten Rest
Unter dem Vorläufer einer
-Gruppe (=Y) versteht man einen Substituenten, der durch einen geeigneten, dem
Fachmann geläufigen Verfahrensschritt (z.B. Hydrolyse, Alkoholyse, Ansäuern, Ver-seifung etc.) in die
-Gruppe umgewandelt werden kann. Bevorzugte Vorläufer sind die Nitril-Gruppe
(-CN) und die Carboxylat-Gruppe ,
die durch Hydrolyse, Alkoholyse bzw. Ansäuern in die Amid-Gruppe, Ester-Gruppe bzw. in den Carbonsäurerest übergeführt werden.
Die Umsetzung der o-Halogennitrobenzole der allgemeinen Formel VII mit den
3-Aminopyrrolen der allgemeinen Formel VIII erfolgt in an sich bekannter Weise, bevorzugt unter Zusatz eines Deprotonierungsmittels, z.B. Kalium-tert.-butanolat, Natriumhydrid, Kaliumcarbonat oder eines tertiären Amins, in Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran oder N-Methylpyrrolidon, je nach Art des Restes Hal in Verbindungen der allgemeinen Formel VII und je nach Art des verwen-deten Deprotonierungsmittels bei Temperaturen zwischen 0°C und 150°C.
Die Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe gelingt nach den bei Nitroaromaten bzw. Nitroheterocyclen üblichen Methoden.
Die Herstellung der Aminopyrrole der allgemeinen Formel VIII erfolgt durch Ring-schluß von N-(2-Chlor-3-cyan-ethenyl)-methylamino-essigsäurederivaten bzw. acetonitrilen in Gegenwart starker Basen, z.B. von Kalium-tert.-butanolat, Natrium-ethanolat oder Natriumhydrid, und in geeigneten inerten Lösungsmitteln, beispiels-weise Toluol, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon. Die Aminopyrrole der allgemei-nen Formel VIII brauchen nicht in reiner Form isoliert zu werden, sondern können - ohne Aufarbeitung der Reaktionslösungen - noch im gleichen Lösungsmittel mit den
Halogennitrobenzolen der allgemeinen Formel VII weiter umgesetzt werden. Die
N-(2-Chlor-2-cyan-ethenyl)-methylamino-essigsäurederivate, z.B. die entsprechen-den Methyl- oder Ethylester, bzw. Acetonitrile können in einfacher Weise durch Addition von Sarcosinestern bzw. (Methylamino)acetonitril an 2,3-Dichloracrylnitril erhalten werden. 2,3-Dichloracrynitril braucht nicht als solches eingesetzt zu werden sondern kann in situ aus 2,2,3-Trichlorpropionitril in Gegenwart von Basen, z.B. von Triethylamin, erzeugt werden. 2,2,3-Trichlorpropionitril wiederum entsteht - entgegen anders lautenden Angaben in einem Patent (American Cyanamid Co.,
US-A 3.161.577; CA. 62, 6399d[1965]) - als einziges Produkt bei der Photochlorie-rung von 3-Chlorpropionitril.
Zur Herstellung der Halogenacylverbindungen der allgemeinen Formel II werden die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV mit Verbindungen der allgemei-nen Formel IX HaI-A[tief]1-CO-HaI´ (IX) oder X [HaI-A[tief]1-CO][tief]20 (X), worin Hal' eine der Bedeutungen von Hal hat und A[tief]1 und Hal die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt. Diese Acylierung wird ohne oder vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, maxi-mal bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, gegebenenfalls in Gegenwart einer Hilfsbase und/oder eines Acylierungskatalysators, vorgenommen. Die Säurehalogenide der allgemeinen Formel IX sind gegenüber den Säureanhydri-den der allgemeinen Formel X bevorzugt. Als Säurehalogenid der allgemeinen For-mel IX ist Chloracetylchlorid, als Säureanhydrid der allgemeinen Formel X ist Chlor-essigsäureanhydrid bevorzugt. Als Lösungsmittel seien beispielsweise genannt aro-matische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Xylol oder Chlorbenzol; offenkettige oder cyclische Ether, wie Diisopropylether oder Dioxan; chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlorethan, andere Lösungsmittel, wie Pyridin, Acetonitril oder Dimethylformamid.
Als Hilfsbasen seien z.B. tertiäre organische Basen, wie Triethylamin und Ethyldiiso-propylamin, oder Pyridin; oder anorganische Basen, wie wasserfreie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonate oder Erdalkalimetalloxide genannt. Als Acylierungskatalysatoren kommen beispielsweise in Frage Imidazol, Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin.
Bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel II Hal ein Chloratom, so kann es durch Umsetzung mit NaJ in Aceton oder Ethanol leicht gegen das reaktivere Iod ausgetauscht werden.
Soweit die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel IV nicht der allgemeinen Formel Ia (R=H) entsprechen, sind sie bekannt (EP-A 0.039.519; EP-A 0.057.428; DE-C 1.179.943 und 1.204.680; F. Hunzicker u.a., Arzneim.-Forsch. 13, 324 [1963]).
Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III, in der Z eine Methylengruppe ist und R[tief]1, R[tief]2 und A[tief]2 die eingangs definierten Bedeutungen haben, sind bekannt oder lassen sich in Analogie zu bekannten Verfahren herstellen. So erhält man beispielsweise solche Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der A[tief]2 eine Methylengruppen ist, durch Umsetzung von 2- oder 3-(Chlormethyl)pyridin-hydro-chlorid mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel XI, (XI)
in der R[tief]1 und R[tief]2 wie eingangs definiert sind (in Analogie zu A. Fischer u.a., Can. J. Chem. 56, 3059-3067 [1967]) und anschließende katalytische Hydrierung des erhaltenen tertiären Picolylamins, beispielsweise in ethanolisch-salzsaurer Lö-sung und unter Verwendung von Platin(IV)-oxid als Katalysator (siehe auch: F.F. Blicke u.a., J. Org. Chemistry 26, 3258[1961]) oder in Eisessig in Gegenwart von Platin-(IV)-oxid (siehe auch: W.F. Minor u.a., J. Med. Pharm. Chem. 5, 96, 105ff [1962] und A.H. Sommers u.a., J. Amer. chem. Soc., 75, 57, 58ff. [1953]). Aus-gangsverbindungen der allgemeinen Formel III, in der Z eine Methylengruppe und A[tief]2 eine 1,2-Ethylengruppe bedeuten, R[tief]1 und R[tief]2 wie eingangs definiert sind und die Seitenkette in 2-Stellung des Piperidinringes steht, erhält man durch Addition von Aminen der allgemeinen Formel XI an 2-Vinylpyridin (siehe auch F.F.
Blicke u.a., J.org. Chmistray 26, 3257-3260[1961]; W.F. Minor u.a., J. Med. Pharm. Chem. 5, 96-107 [1962] ; A.H. Sommers u.a., J. Amer. chem. Soc. 75, 57-60 [1953] und nachfolgende katalytische Hydrierung unter den vorstehend genannten Bedin-gungen.
Die unter die Diamine der allgemeinen Formel III fallenden 2-[(Dialkylamino)methyl]-pyrrolidine, bei denen Z eine Einfachbindung bedeutet, lassen sich nach oder in Ana-logie zu T. Sone u.a., Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 21, 2331[1973] durch Reduktion entsprechender Prolinamide mit Lithiumaluminiumhydrid erhalten. Ersetzt man in dieser Synthese Prolin durch Hexahydro-1H-azepin-2-carbonsäure (siehe auch H.T. Nagasawa u.a., J. Med. Chem. 14, 501 [1971]), so gelangt man zu den unter die allgemeine Formel III fallen-den 2-substituierten Hexahydro-1H-azepinen, in denen Z eine Ethylengruppe und A[tief]2 eine Methylengruppe darstellen und R[tief]1 und R[tief]2 die eingangs ange-gebenen Bedeutungen haben.
Die unter die allgemeine Formel III fallenden 3-[(Dialkylamino)methyl]piperidine las-sen sich auch aus entsprechenen Nicotinsäureamiden nach V.M. Micovic u.a., J. org. Chem. 18, 1196 [1953] bzw. F. Haglid u.a., Acta. Chem. Scand. 17, 1741[1963] herstellen.
3-(Dialkylamino)-pyrrolidine, -piperidine und -hexahydro-1H-azepine (III: R[tief]1 und R[tief]2 wie eingangs angegeben; Z eine Methylen- oder Ethylengruppe oder eine Einfachbindung; A[tief]2 eine Einfachbindung) lassen sich nach den Angaben von H.R. Bürki u.a., Eur. J.Med.Chem. 13, 479-485 [1978] und Smithkline Corp.,
US-A 3.980.788; CA. 85, P 182415z [1976] aus N-Benzyl-3-pyrrolidinon-,
-3-piperidinon bzw. -hexahydro-1H-azepin-3-on oder in Analogie dazu herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der Z ein Sauerstoffatom ist und der Rest sich in 2-Stellung zur sekundären Aminogruppe befindet, sind aus 3-Oxomorpholin durch N-Benzylierung, Alkylierung mit Dialkylsulfaten, Kondensation mit Nitromethan, Abwandlung der Nitromethylen-Gruppierung durch Reduktion bzw. schonende katalytische Hydrierung, Abwandlung der primären Aminogruppe beispielsweise durch Eschweiler-Clarke-Methylierung oder Umsetzung mit geeigneten Alkylhaloge-niden, Dialkylsulfaten oder kleines Alpha, kleines Omega-Dihalogenalkanen und schließlich hydrogenolytische Abspaltung der Schutzgruppe zugänglich.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V, in der Nu eine Alkoxygruppe bedeutet, erhält man durch Umsetzung von Diaminen der allgemeinen Formel III mit Halogenessigsäureestern, kleines Beta-Halogenpropionsäureestern bzw. Acryl-estern, gegebenenfalls unter Verwendung zusätzlicher Hilfsbasen, z.B. Triethylamin, oder Katalysatoren, beispielsweise Triton B. Durch Verseifung der erhaltenen Ester, z.B. mit Barytlauge, erhält man die unter die allgemeine Formel V fallenden Carbon-säuren, die zur Herstellung von Derivaten mit anderen nucleofugen Gruppen dienen können.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die ein oder mehrere kon-densierte Diazepinone der allgemeinen Formel I bzw. deren physiologisch verträgli-che Salze enthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich hierzu in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z.B. in Lösungen, Suppositorien, Tabletten, Dragées, Kapseln oder Teezubereitungen einarbeiten. Die Tagesdosis liegt im allgemeinen zwischen 0,02 und 5 mg, vorzugsweise 0,02 und
2,5 mg, insbesondere 0,05 und 1,0 mg/kg Körpergewicht, die gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergeb-nisse verabreicht wird.
Die basisch substituierten kondensierten Diazepinone der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze besitzen wertvolle Eigenschaften; insbesondere besitzen sie günstige Effekte auf die Herzfrequenz und sind angesichts fehlender magensäu-resekretionshemmender, salivationshemmender und mydriatischer Einflüsse als va-gale Schrittmacher zur Behandlung von Bradycardien und Bradyarrhythmien in der Human- und auch der Veterinärmedizin geeignet; ein Teil der Verbindungen zeigt auch spasmolytische Eigenschaften auf periphere Organe, insbesondere Colon und Blase.
Eine günstige Relation zwischen tachycarden Wirkungen einerseits und den bei Therapeutika mit anticholinerger Wirkkomponente auftretenden unerwünschten Wir-kungen auf die Pupillenweite und Tränen-, Speichel- und Magensäuresekretion an-dererseits ist für die therapeutische Verwendung der Substanzen von besonderer Wichtigkeit. Die folgenden Versuche zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindun-gen diesbezüglich überraschend günstige Relationen aufweisen.
A. Untersuchung auf funktionelle Selektivität der antimuscarinischen Wirkung
Substanzen mit antimuscarinischen Eigenschaften inhibieren die Wirkungen von exo-gen zugeführten Agonisten oder von Acetylcholin, das aus cholinergen Nervenendi-gungen freigesetzt wird. Im folgenden wird eine Beschreibung von Methoden wieder-gegeben, die zur Erfassung von cardioselektiven Antimuscarinica geeignet sind.
"In vitro" Organpräparationen
Dissoziationskonstanten (K[tief]B-Werte) wurden "in vitro" am Ileum und elektrisch stimulierten Vorhof des Meerschweinchens ermittelt. Das Ileum wurde entnommen und im Organbad in Tyrode-Lösung inkubiert. Kontraktionen wurden derart durch steigende Konzentrationen von Bethanechol (B) hervorgerufen, daß volle Konzen-trations-Wirkungskurven aufgenommen werden konnten. Danach wurde B ausgewa-schen, die zu untersuchende Substanz beigefügt und 2 Minuten lang in Kontakt ge-lassen, und wiederum eine Konzentrations-Wirkungskurve mit B aufgenommen.
Aus dem Dosisverhältnis (DR), das ist das Ausmaß der Verschiebung der Konzen-trations-Wirkungskurve, wurde die Dissoziationskonstante nach Arunlakshana und Schild (Brit. J. Pharmacol. 14, 48, 1959) berechnet.
Am isolierten, elektrisch stimulierten linken Vorhof reduzierte B konzentrationsabhän-gig die Kontraktionskraft. Durch Zugabe eines Antimuscarinicums wurde dieser Effekt wieder aufgehoben. Dissoziationskonstanten für die muscarinischen Rezeptoren des Vorhofes wurden auf die gleiche Art und Weise wie oben beschrieben gewonnen. Der Vergleich der in beiden Geweben ermittelten Dissoziationskonstanten erlaubte die Identifizierung von cardioselektiven Substanzen.
"In vivo" Methoden
Die angewandten Methoden hatten zum Ziel, die Selektivität der antimuscarinischen Wirkung zu bestätigen. Jene Substanzen, die auf der Basis von "in vitro" Untersu-chungen ausgewählt worden waren, wurden auf ihre
1. Tachycarde Wirkung am wachen Hund,
2. Magensäuresekretionshemmende Wirkung an der Pylorus-ligierten Ratte und
3. Mydriatische Wirkung an der Ratte
untersucht.
1. Herzfrequenz steigernde Wirkung am wachen Hund
Die Substanzen wurden intravenös injiziert und die Herzfrequenz mit Hilfe eines Tachygraphen gemessen. Nach einem Kontrollzeitraum wurden steigende Dosen der Verbindung appliziert, um die Herzfrequenz zu erhöhen. Es wurde jeweils dann die nächste Dosis injiziert, wenn der Effekt der vorangegangenen nicht mehr sichtbar war. Die Dosis einer Substanz, die eine Erhöhung um 50 Schläge/Minute (ED[tief]50) bewirkte, wurde graphisch ermittelt. Jede Substanz wurde an 3 bis 5 Hunden unter-sucht.
2. Sekretionshemmung an Ratten
Die angewandte Methode wurde von Shay et al. (Gastroenterology, 26, 906, 1954) beschrieben. Steigende Dosen der Substanz wurden 5 Minuten vor der Pylorus-Ligatur in männliche Wistar-Ratten intravenös injiziert (10 Ratten/Gruppe). Die Ratten wurden 2 Stunden später getötet und sowohl das Magensaftvolumen als auch der "Acid Output" durch Titration bestimmt. Die Dosis der Substanz, die um 50% entwe-der das Volumen oder den "Acid Output" verminderte, wurde graphisch ermittelt.
3. Mydriatische Wirkung an Ratten
Die Mydriasis wurde durch Messung der Zunahme der Pupillenweite nach intravenö-ser Injektion der zu untersuchenden Substanz bestimmt. Die Messung der Pupillen-weite erfolgte mit einem Mikroskop. Die Messungen wurden vor und zu verschiede-nen Zeiten (15, 45 und 75 Minuten) nach der Injektion unterschiedlicher Dosen der Substanz vorgenommen. Die Resultate wurden als ED[tief]200 ausgedrückt. Das ist jene Dosis, die eine Verdoppelung des Pupillendurchmessers, bezogen auf den Basal-wert, bewirkte. Der maximale Effekt war gewöhnlich zwischen 15 und 45 Minuten nach intravenöser Gabe zu beobachten.
B Bindungsstudien an muscarinischen Rezeptoren: Bestimmung des IC[tief]50-Wertes
Als Organspender dienten männliche Sprague-Dawley-Ratten mit 180-220 g Körper-gewicht. Nach Entnahme von Herz, Magen und Großhirnrinde wurden alle weiteren Schritte in eiskaltem Hepes-HC1-Puffer (pH 7,4; 100 m molar NaCl, 10 m molar MgCl[tief]2) vorgenommen. Das Gesamtherz wurde mit einer Schere zerkleinert. Alle Organe wurden abschließend in einem Potter homogenisiert.
Für den Bindungstest wurden die Organhomogenate in folgender Weise verdünnt:
Gesamtherz 1: 250
Großhirnrinde 1: 3000
Die Inkubation der Organhomogenate erfolgte bei einer bestimmten Konzentration des Radioliganden und einer Konzentrationsreihe der nichtradioaktiven Testsubstan-zen im Eppendorf-Zentrifugenröhrchen bei 30°C. Die Inkubationsdauer betrug 45 Mi-nuten. Als Radioligand wurde 0,3 n molar [hoch]H-N-Methylscopolamin
([hoch]3H-NMS) verwendet. Nach Beendigung der Inkubation durch Zentrifugation bei 14 000 g wurde die Radioaktivität im Pellet bestimmt. Sie repräsentiert die Sum-me von spezifischer und unspezifischer Bindung von [hoch]3 H-NMS. Der Anteil der unspezifischen Bindung wurde definiert als jene Radioaktivität, die in Anwesenheit von 1 µ molar Chinuclidinylbenzilat gebunden wurde. Es wurden immer Vierfachbe-stimmungen vorgenommen. Die IC[tief]50-Werte der nichtmarkierten Testsubstanzen wurden graphisch bestimmt. Sie repräsentieren jene Konzentration der Testsubstanz, bei welcher die spezifische Bindung von [hoch]3H-NMS an die muscarinischen Re-zeptoren in den verschiedenen Organen um 50 % gehemmt wurde.
Nach den vorstehenden Angaben wurden beispielsweise die folgenden Verbindun-gen untersucht:
A = 11-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on
B = 5,11-Dihydro-11-[(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzo-diazepin-6-on (Pirenzepin)
C = Atropin
D = 5,11-Dihydro-11-[[dimethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-acetyl]-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on
E = 5,11-Dihydro-11-[[2-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-piperidinyl] acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4] benzodiazepin-6-on
F = 5-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepin-11-on
G = 4-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-4,9-dihydro-10H-thieno[3,4-b]-[1,4]benzodiazepin-10-on
H = (S)-11-[[2-[[Diethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
= (S)-5-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]-5,10-dihydro-11H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin-11-on
K = trans-5,11-Dihydro-11-[[2-[[(4-hydroxycyclohexyl)-(methyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Tabelle I:
Ergebnisse:
<Tabelle I Anfang>
<Tabelle I Ende>
Tabelle II:
Ergebnisse:
<Tabelle II Anfang>
<Tabelle II Ende>
Die Angaben in der vorstehenden Tabelle I beweisen, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I zwischen muscarinischen Rezeptoren verschiedener Ge-webe unterscheiden. Dies folgt aus den beträchtlich niedrigeren IC[tief]50-Werten bei Untersuchung an Präparaten aus der Großhirnrinde gegenüber solchen aus der glat-ten Muskulatur von Magen und Herz.
Aus den pharmakologischen Daten der vorstehenden Tabelle II ergibt sich - in völliger Übereinstimmung mit den Rezeptor-Bindungs-Studien -, daß die Herzfre-quenz durch die genannten Verbindungen bereits bei Dosierungen gesteigert wird, bei denen noch keine Einschränkung der Magensäuresekretion und keine Mydriasis beobachtet werden.
Ferner sind die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen gut verträglich, so konnten selbst bei den höchsten applizierten Dosen bei den pharmakologischen Un-tersuchungen keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
"Fp." bedeutet "Schmelzpunkt", "Z." bedeutet "Zersetzung". Für alle Verbindungen liegen befriedigende Elementaranalysen, IR-, UV-, [hoch]1H-NMR-, häufig auch Mas-senspektren vor.
Herstellung der Ausgangsmaterialien
Beispiel A
2-[(1-Pyrrolidinyl)methyl]pyridin
Unter Rühren und äußerer Kühlung mit Eis tropfte man zu 500 ml (426 g; 5,99 Mol) Pyrrolidin die Lösung von 100 g (0,61 Mol) 2-(Chlormethyl)pyridin-hydrochlorid in
600 ml 95proz. Ethanol und erhitzte die resultierende Mischung 1 Stunde lang auf 90°C. Die erkaltete Mischung wurde abgenutscht, der Filterrückstand mit Ether gründlich ausgewaschen, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 40proz. Kalilauge stark alkalisch gestellt. Man extrahierte erschöpfend mit Ether, be-freite die erhaltenen Auszüge vom Lösungsmittel und destillierte den verbliebenen Rückstand im Vakuum. Man erhielt 93,0 g (94 % der Theorie) der gewünschten Ver-bindung. Siedepunkt [tief]19 mm Hg 118-121°C.
Entsprechend wurden hergestellt:
2-[(Dimethylamino)methyl]pyridin vom Siedepunkt [tief]0,3 mm Hg 30°C;
2-[(Diethylamino)methyl]pyridin vom Siedepunkt [tief]20 mm Hg 104-106°C;
2-[(4-Morpholinyl)methyl]pyridin vom Siedepunkt [tief]4 mm Hg 106-107°C;
2-[[(Cyclohexyl)(methyl)amino]methyl]-pyridin vom Siedepunkt [tief]4 mm Hg
108-110°C;
2-[(1-Piperidinyl)methyl]pyridin vom Siedepunkt [tief]20 mm Hg 125-130°C;
2-[(4-Methyl-1-piperazinyl)methyl]pyridin vom Siedepunkt [tief]18 mm Hg 148-153°C;
Schmelzpunkt des Monohydrochlorids 175-176°C;
trans-2-[[(4-Hydroxycyclohexyl)(methyl)amino]methyl]pyridin vom R[tief]F 0,58
(Polygram SIL G/UV[tief]254 [Macherey-Nagel];
Fließmittel:Methylenchlorid/Methanol/Cyclohexan/konz. Ammoniak = 68:15:15:2).
Beispiel B
2-[(4-Morpholinyl)methyl]piperidin
94,0 g (0,53 Mol) 2-[(4-Morpholinyl)methyl]pyridin wurden in 600 ml Eisessig gelöst und in Gegenwart von 10,0 g Platin-(IV)-oxid als Katalysator 2 Stunden bei einem Wasserstoffdruck von 3 bar und einer Temperatur von 50°C hydriert. Nach dem Erkalten wurde vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhielt 51,0 g (52 % der Theorie) der ge-wünschten Verbindung in Form einer farblosen Flüssigkeit vom Siedepunkt
[tief]4 mm Hg 91-92°C.
Entsprechend wurden hergestellt:
2-[(Dimethylamino)methyl]piperidin, Siedepunkt [tief]15 mm Hg 71-75°C;
2-[(Diethylamino)methyl]piperidin, Siedepunkt [tief]17 mm Hg 88-94°C;
2-[2-(Dimethylamino)ethyl]piperidin, Siedepunkt [tief]28 mm Hg 102-106°C;
2-[2-(Diethylamino)ethyl]piperidin, Siedepunkt [tief]20 mm Hg 118-120°C;
2-[(1-Pyrrolidinyl)methyl]piperidin, Siedepunkt [tief]20 mm Hg 115°C
2-[[(Cyclohexyl)(methyl)amino]methyl]piperidin, Siedepunkt [tief]4 mm Hg 103-108°C;
2-[(1-Piperidinyl)methyl]piperidin, Siedepunkt [tief]18 mm Hg 115-125°C;
2-[(4-Methyl-1-piperazinyl)methyl]piperidin, Siedepunkt [tief]18 mm Hg 142-145°C;
1,4959;
trans-2-[[(4-Hydroxycyclohexyl)(methyl)amino]methyl]piperidin, R[tief]F 0,55
Polygram SIL G/UV[tief]254 [Macherey-Nagel]; Fließmittel: Dichlormethan+ Methanol+Cyclohexan+konz. Ammoniak=68+15+15+2).
Fp. 58-60°C.
Beispiel C
(S)-2-[(1-Pyrrolidinyl)methyl]pyrrolidin
a.) (S)-1-[[1-[[(Phenylmethyl)oxy]carbonyl]-2-pyrrolidinyl]carbonyl]-pyrrolidin
Das Gemisch aus 30,0 g (0,12 Mol) N-Carbobenzoxy-L-prolin, 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 20 ml (0,257 Mol) Thionylchlorid wurde 2 Stunden unter Rück-fluß gekocht und anschließend im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der ölige Rück-stand wurde in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgenommen und unter äuße-rer Kühlung mit Wasser tropfenweise mit der Lösung von 41,8 ml (0,5 Mol) Pyrrolidin in 200 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 2-stündigem Kochen wurde das Lösungs-mittel abgedampft, der Rückstand mit überschüssiger, gesättigter, wäßriger Kalium-carbonat-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, der ver-bleibende farblose Rückstand aus Aceton/Petrolether (3:1 v/v) umkristallisiert. Man erhielt 26,0 g (72 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 138°C.
Entsprechend wurden hergestellt:
(S)-N,N-Diethyl-1-[[(phenylmethyl)oxy]carbonyl]-prolinamid, gelbes Öl;
(S)-4-Methyl-1-[[(phenylmethyl)oxy]carbonyl]-2-pyrrolidinyl]carbonyl]-piperazin,
Fp. 95-96°C
b.) (S)-1-[(2-Pyrrolidinyl)carbonyl]-pyrrolidin
18,6 g (0,0615 Mol) (S)-1-[[1-[[(Phenylmethyl)oxy]carbonyl] -2-pyrrolidinyl]carbonyl]-pyrrolidin wurden in 100 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 1,0 g 5proz. Palla-dium/
Tierkohle-Katalysator bei Zimmertemperatur und 1 bar Wasserstoffdruck bis zur Be-endigung der Umsetzung hydriert. Die Mischung wurde filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert. Man erhielt 8,4 g (81 % der Theorie) eines farblosen Öls vom Siedepunkt [tief]4 mm Hg 134-136°C.
Entsprechend wurden hergestellt:
(S)-N,N-Diethyl-prolinamid, Siedepunkt [tief]5 mm Hg 107-108°C;
(S)-4-Methyl-1-[(2-pyrrolidinyl)carbonyl]-piperazin, Öl.
c.) (S)-2-[(1-Pyrrolidinyl)methyl]pyrrolidin
Eine wasserfreie Lösung von 21,87 g (0,13 Mol) (S)-1-[(2-Pyrrolidinyl)carbonyl]-pyrrolidin in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren und äußerer Kühlung mit Eis zu einer Suspension von 7,4 g (0,2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft. Anschließend kochte man 18 Stunden unter Rückfluß, ließ erkalten und zersetzte das überschüssige komplexe Hydrid durch Zugabe von 7 ml Wasser, dann 7 ml 15proz. Natronlauge und schließlich 15 ml Wasser. Nach Zugabe von 100 ml Tetrahydrofuran kochte man noch 30 Minuten un-ter Rückfluß, ließ erkalten und trocknete die Mischung durch Zugabe von reichlich wasserfreiem Kaliumcarbonat. Man filtrierte, engte das Filtrat im Vakuum ein und
destillierte den öligen Rückstand bei vermindertem Druck. Man erhielt 16,6 g (83 % der Theorie) eines farblosen Öls vom Siedepunkt [tief]12 mm Hg 95-98°C.
+ 4,45°C (Ethanol).
Entsprechend wurden hergestellt:
(S)-2-[(Diethylamino)methyl]pyrrolidin, Siedepunkt [tief]30 mm Hg
100-105°C,
+ 11,3° (Ethanol)
[Lit.: <Formel>
+ 13,4° (Ethanol)]
(S)-4-Methyl-1-[(2-pyrrolidinyl)methyl]piperazin, Siedepunkt [tief]12 mm Hg 125°C,
10,1°
Herstellung der Endprodukte:
Beispiel 1
3-Chlor-4-[[2-[(dimethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetra-hydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10-on
a.) 2,2,3-Trichlorpropionitril
Unter Rühren und Belichtung mit einer 300 W-Tageslichtlampe wurden in 300 g (3,351 Mol) 3-Chlorpropionitril
(<Formel>
1,4383) 426 g (6,008 Mol) über konz. Schwefelsäure getrocknetes Chlor eingeleitet. Die Reaktionstemperatur wurde dabei auf 70 bis 80°C einreguliert. Nach Beendi-gung der Reaktion ließ man erkalten und spülte mit Stickstoff. Das erhaltene Produkt wurde im Wasserstrahlvakuum an einer Vigreux-Kolonne fraktioniert destilliert. Die
nach spektroskopischer Untersuchung etwa 90proz. Fraktion vom Siedepunkt [tief]18 mm Hg 53-60°C
(<Formel>
1,4678) wurde ohne weitere Reinigung für die folgende Umsetzung verwendet.
Ausbeute: 404,9 g (85 % der Theorie).
b.) Diastereomerengemisch von 2-Chlor-3-[[[(ethoxy)carbonyl]methyl](methyl)amino] -2-propennitril
Zu der Lösung von 79,0 g (0,499 Mol) 2,2,3-Trichlorpropionitril in 200 ml Tetrahydro-furan tropfte man innerhalb von 15 Minuten die Mischung von 58,5 g (0,499 Mol) Sarcosinethylester, 200 ml Tetrahydrofuran und 101,2 g (1 Mol) Triethylamin. Inner-halb von 1 Stunde stieg die Temperatur der Mischung von selbst auf 30°C. Zur Ver-vollständigung der Reaktion wurde anschließend 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man ließ erkalten, rührte den Reaktionsansatz in 4 l Diethylether ein, filtrierte vom ausgefallenen Triethylaminhydrochlorid ab und engte die etherische Lösung ein. Den
Rückstand destillierte man im Feinvakuum.
Ausbeute: 97,1 g (96 % der Theorie) eines farblosen Öls vom Siedepunkt
[tief]0,3 mm Hg 120-130°C, das die beiden Isomeren laut [hoch]1H-NMR-spektrosko-pischer Untersuchung im ungefähren Mengenverhältnis 1:1 enthielt. Aus diesem Öl kristallisierte gelegentlich ein Isomeres, vermutlich das mit der (E)-Konformation, aus: Fp. 57°C.
c.) 3-Amino-4-chlor-1-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester
0,5 g (0,0044 Mol) Kalium-tert.butanolat wurden in 300 ml wasserfreiem Toluol vor-gelegt. Zu der erhaltenen Suspension tropfte man bei Zimmertemperatur die Lösung von 58,0 g (0,286 Mol) (E)-2-Chlor-3-[[[(ethoxy)carbonyl]methyl]-(methyl)amino]-2-propennitril (Fp. 57°C) in 200 ml wasserfreiem Toluol und ließ 30 Minuten nachrüh-ren. Die Mischung wurde in 1 l Eiswasser eingegossen, mit Essigsäure neutralisiert und anschließend mit Dichlormethan erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der verbleiben-de Rückstand wurde aus Diisopropylether/Petrolether (1:1 v/v) umkristallisiert und ergab 50,0 g (86 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 48°C.
d.) 4-Chlor-1-methyl-3-[(2-nitrophenyl)amino]-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester
Unter äußerer Kühlung mit Eis gab man zu der Lösung von 50,0 g (0,247 Mol)
3-Amino-4-chlor-1-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester in 300 ml trockenem Dimethylformamid 3,7 g 80proz. Natriumhydrid, ließ die Mischung auf 10°C kommen und tropfte unter Einhaltung dieser Temperatur die Lösung von 35,0 g (0,248 Mol)
2-Fluornitrobenzol in 200 ml wasserfreiem Dimethylformamid zu. Zu der entstande-nen violettfarbigen Lösung gab man abermals 3,7 g einer 80proz. Natriumhydrid-Dispersion und rührte 30 Minuten bei Zimmertemperatur. Dann wurde die Reaktionsmischung in 3 l Eiswasser eingerührt und mit Essigsäure neu-tralisiert. Der Niederschlag wurde abgenutscht, gründlich mit Wasser gewaschen und zweimal aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 54,0 g (68 % der Theorie) an gel-ben Kristallen vom Fp. 130-131°C.
e.) 3-[(2-Aminophenyl)amino]-4-chlor-1-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester
Die Lösung von 35,6 g (0,11 Mol) 4-Chlor-1-methyl-3-[(2-nitrophenyl)amino]-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester in 700 ml Tetrahydrofuran wurde nach Zusatz von
10 g Raney-Nickel 10 Stunden bei einem Wasserstoffdruck von 10 bar und einer Temperatur von 40°C hydriert. Nach Zugabe von weiteren 10 g Raney-Nickel wurde die Hydrierung unter den gleichen Bedingungen noch 13 Stunden fortgesetzt, wo-nach in der Mischung Ausgangsmaterial dünnschichtchromatographisch nicht mehr nachzuweisen war. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat im Vakuum einge-engt, der sirupöse Rückstand einmal aus tert.Butyl-methylether und einmal aus Me-thanol umkristallisiert. Die farblosen Kristalle schmolzen bei 104 bis 105°C.
Ausbeute 27,5 g (85 % der Theorie).
f.) 3-Chlor-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
Das Gemisch aus 27,4 g (0,0933 Mol) 3-[(2-Aminophenyl)-amino]-4-chlor-1-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester und 90 ml 85proz. Phosphorsäure wurde im Was-serstrahlvakuum unter Rühren 2 Stunden auf 110°C erhitzt. Die noch heiße Reak-tionsmischung wurde anschließend in 1 l Eiswasser eingerührt und mit wässeriger Ammoniak-Lösung auf pH 6 gebracht. Der anfallende Feststoff schmolz nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril bei 172-175°C.
Ausbeute: 23,0 g (99 % der Theorie). g.) 3-Chlor-4-chloracetyl)-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3, 2-b][1,5]benzo-diazepin-10-on
1,7 g (6,86 mMol) 3-Chlor-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzo-diazepin-10-on wurden im Gemisch mit 50 ml Acetonitril und 4,0 ml (52,9 mMol) Chloracetylchlorid 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Man engte im Vakuum ein, nahm den Rückstand in 20 ml Wasser auf, filtrierte und chromatographierte den festen Rückstand unter Verwendung von Dichlormethan/Cyclohexan/Essigsäure-ethylester (1:2:1 v/v) als Eluens. Aus den Eluaten isolierte man einen weinroten Feststoff, der nach dem Reinigen mit tert.Butyl-methylether farblose Kristalle vom
Fp. 284-285°C (Z.) lieferte.
Ausbeute 1,4 g (63 % der Theorie).
h.) 3-Chlor-4-[[2-[(dimethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-acetyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]-benzodiazepin-10-on
Das Gemisch aus 8,0 g (0,0247 Mol) 3-Chlor-4-(chloracetyl)-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 100 ml Acetonitril und 5,7 g
(0,04 Mol) D,L-2-[(Dimethylamino)methyl]piperidin wurde 3 Stunden unter Rückfluß gekocht; anschließend gab man weitere 5,0 g (0,035 Mol) D,L-2-[(Dimethylamino)-methyl]piperidin zu und kochte abermals 2 Stunden unter Rückfluß. Man setzte 1,0 g Aktivkohle zu, filtrierte die siedend heiße Mischung und ließ erkalten. Nach 2-stündi-gem Stehen des Filtrats bei Zimmertemperatur waren 4,9 g (46 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 226-228°C ausgefallen. Die Mutterlauge wurde mit
100 ml Dichlormethan verdünnt, nacheinander mit 1proz. wässeriger Natronlauge, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Natrium-sulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand schmolz nach dem Umkristallisie-ren aus Acetonitril bei 229-230°C. Ausbeute 3,5 g (32 % der Theorie). Nach dünn-schichtchromatographischer Untersuchung (Polygram[hoch](R) SIL G/UV[tief]254; Fließmittel: Dichlormethan/Cyclohexan/
Methanol/konz. Ammoniak 20,4:4,6:4,6:0,12; R[tief]F 0,1 bis 0,3) enthielten beide Fraktionen nicht identische Anteile an 2 Diastereomeren.
Gesamtausbeute: 78 % der Theorie.
Beispiel 2
3-Chlor-4-[[2-(diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetra-hydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
Das Gemisch aus 7,8 g (0,024 Mol) 3-Chlor-4-(chloracetyl)-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 200 ml Acetonitril, 5,1 g (0,03 Mol) D,L-2-[(Diethylamino)methyl]piperidin und 3,3 g (0,031 Mol) Natriumcarbonat wurde
5 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Man gab 1 g Aktivkohle zu, filtrierte heiß und chromatographierte den Abdampfrückstand des Filtrats an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Essigsäureethylester/Cyclohexan/Methanol/konz. Ammoniak (6,08:2:0,92:0,92:0,12) zum Eluieren. Nach Eindampfen der entsprechen-den Fraktionen erhielt man einen Eluatrückstand, der aus tert.Butyl-methylether und n-Propanol umkristallisiert wurde. Farblose Kristalle vom Fp. 201°C. Ausbeute:
6,0 g (55 % der Theorie). Die dünnschichtchromatographische Untersuchung unter den in Beispiel 1h angegebenen Bedingungen zeigte, daß die Verbindung in Form ei-nes Gemischs zweier Diastereomerer im ungefähren Mengenverhältnis 1:2 vorlag. (R[tief]F 0,2 bis 0,3).
Beispiel 3
4-[[2-[(Dimethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
3,5 g (8,14 mMol) 3-Chlor-4-[[2-[(dimethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on wurden in 350 ml heißem Ethanol gelöst und nach Zusatz von 3 g Palladium auf Tierkohle (20proz.) 20 Stunden bei einem Wasserstoffdruck von 50 bar und einer Temperatur von 40°C hydriert. Man filtrierte vom Katalysator ab, engte das Filtrat im Vakuum ein, nahm das kristalline Hydro-chlorid in 20 ml Wasser auf, stellte die erhaltene Lösung natronalkalisch und extra-hierte erschöpfend mit Dichlormethan. Die vereinigten Extrakte wurden über Natrium-sulfat getrocknet und eingedampft und der verbleibende Rückstand einmal aus Ethyl-acetat und einmal aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt 1,7 g (53 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 163-165°C.
Beispiel 4
4-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo-[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3-Chlor-4-[[2-[(diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-acetyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on in einer Ausbeute von 41 % der Theorie. Fp. 141-144°C (Acetonitril). Die dünnschichtchro-matographische Untersuchung unter den in Beispiel 1h angegebenen Bedingungen spricht für das Vorliegen der Verbindung in 2 diastereomeren Formen (R[tief]F 0,2 bis 0,3).
Beispiel 5
5,11-Dihydro-11-[[2-[(dimethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-acetyl]-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 11-(Chloracetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on und D,L-2-[(Dimethylamino)methyl]piperidin in einer Ausbeute von 43 % der Theorie. Fp. 189-190°C (Acetonitril unter Verwendung von Aktivkohle).
Beispiel 6
11-[3-[2-[Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl)-1-oxopropyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
4,7 g (0,0156 Mol) 11-(3-Chlor-1-oxopropyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on wurden in 50 ml Acetonitril gelöst und nach Zugabe von 3,4 g (0,02 Mol) 2-[(Diethylamino)methyl]piperidin und 2,8 ml (0,03 Mol) Triethylamin
1 Stunde unter Rühren und unter Rückfluß gekocht. Man gab abermals 1,0 g
(0,059 Mol) 2-[(Diethylamino)methyl]piperidin zu und erhitzte weitere 4 Stunden auf Rückflußtemperatur. Die erkaltete Mischung wurde eingeengt, der Rückstand zwi-schen Wasser und Dichlormethan verteilt, die Dichlormethanphase über Natrium-sulfat getrocknet, eingedampft und an Kieselgel unter Verwendung von Acetonitril/ Dichlormethan/Ethylacetat/Cyclohexan/Methanol/konz. Ammoniak (6:3,5:1,5:0,46:0,46:0,06) zum Eluieren säulenchromatographisch gereinigt. Nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril unter Verwendung von Aktivkohle erhielt man farblose Kristalle vom Fp. 160-162°C.
Ausbeute: 3,8 g (56 % der Theorie).
Beispiel 7
5,11-Dihydro-11-[[2-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-piperidinyl]-acetyl]-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on
Hergestellt analog Beispiel 6 aus 11-(Chloracetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on und 2-[2-(Dimethylamino)ethyl]piperidin in Gegenwart von Triethylamin in einer Ausbeute von 11 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 181-183°C (Acetonitril).
Entsprechend wurden erhalten:
5,11-Dihydro-11-[[2-[[(ethyl)(methyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
11-[[2-[(Diethylamino)methyl]-hexahydro-1H-azepin-1-yl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
5,10-Dihydro-5-[[2-[[(ethyl)(methyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-11H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin-11-on;
5,11-Dihydro-11-[[2-[[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4-]benzodiazepin-6-on;
5,10-Dihydro-5-[[2-[[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on;
5,11-Dihydro-11-[[2-[[(methyl)(2-methylpropyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
5,10-Dihydro-5-[[2-[[(methyl)(2-methylpropyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on;
5,11-Dihydro-11-[[2-[[methylpropylamino]methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido-
[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
5,10-Dihydro-5-[[2-[[methylpropylamino]methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-11H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin-11-on;
11-[[2-[[Butylmethylamino]methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on;
5-[[2-[[Butylmethylamino]methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,10-dihydro-11H-dibenzo-
[b,e][1,4]diazepin-11-on;
5,11-Dihydro-11-[[3-[(dimethylamino)methyl]-4-morpholinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on;
5,10-Dihydro-5-[[3-[(dimethylamino)methyl]-4-morpholinyl]acetyl]-11H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepin-11-on;
5-[[2-[(Diethylamino)methyl]-hexahydro-1H-azepin-1-yl]acetyl]-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on;
5,11-Dihydro-11-[[2-[(1-pyrrolidinyl)methyl]-hexahydro-1H-azepin-1-yl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
5,10-Dihydro-5-[[2-[(1-pyrrolidinyl)methyl]-hexahydro-1H-azepin-1-yl]acetyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on;
5,11-Dihydro-11-[[2-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-hexahydro-1H-azepin-1-yl]-acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
5,10-Dihydro-5-[[2-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-hexahydro-1H-azepin-1-yl]acetyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on.
Beispiel 8
11-[[2-[2-(Diethylamino)ethyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 11-(Chloracetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on und 2-[2-(Diethylamino)ethyl]-piperidin in einer Ausbeute von
41 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 137-139°C (Diisopropylether).
Beispiel 9
5,11-Dihydro-11-[[2-[(1-pyrrolidinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on
Das Gemisch aus 8,6 g (0,0299 Mol) 11-(Chloracetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on, 3,0 g (0,0283 Mol) Natriumcarbonat, 250 ml Ethanol und 5,9 g (0,035 Mol) 2-[(1-Pyrrolidinyl)methyl]piperidin wurde 9 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der kristallisie-rende Rückstand wurde einmal aus Isopropanol unter Verwendung von Tierkohle und einmal aus viel Acetonitril umkristallisiert. Farblose Kristalle vom Fp. 230-231°C.
Ausbeute: 3,2 g (26 % der Theorie)
Beispiel 10
5,11-Dihydro-11-[[2-[(4-morpholinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 11-(Chloracetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on und 2-[(4-Morpholinyl)methyl]piperidin in einer Ausbeute von 54 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 203-205°C (Acetonitril unter Verwen-dung von Aktivkohle).
Beispiel 11
11-[[2-[[(Cyclohexyl)(methyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 11-(Chloracetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on und 2-[[(Cyclohexyl)(methyl)amino]methyl]piperidin in einer Ausbeute von 65 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 175-177°C (Acetonitril unter Verwendung von Aktivkohle).
Beispiel 12
5,11-Dihydro-11-[[2-[(1-piperidinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 11-(Chloracetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on und 2-[(1-Piperidinyl)methyl]piperidin in einer Ausbeute von 50 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 212-214°C (Ethanol).
Beispiel 13
5,11-Dihydro-11-[[2-[(4-methyl-1-piperazinyl)-methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 11-(Chloracetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on und 2-[(4-Methyl-1-piperazinyl)methyl]piperidin in einer Aus-beute von 21 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 203-205°C (nach Umkristalli-sieren aus Isopropanol und aus Acetonitril). Unter den Bedingungen (HPLC, DC), die im Beispiel 24 zu einer Trennung der Diastereomeren führten, waren Isomere nicht
nachweisbar.
Beispiel 14
trans-5,11-Dihydro-11-[[2-[[(4-hydroxycyclohexyl)(methyl)amino]methyl]-1-piperi-dinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4] -benzodiazepin-6-on
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 11-(Chloracetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on und trans-2-[[(4-Hydroxycyclohexyl)(methyl)amino]methyl]-piperidin in einer Ausbeute von 29 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp.
183-184,5°C (Acetonitril).
Beispiel 15
5-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-11-on
Das Gemisch aus 5,1 g (0,0178 Mol) 4-(Chloracetyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepin-11-on, 3,2 g (0,0188 MoI) 2-[(Diethylamino)methyl]piperidin und 20 ml Dimethylformamid wurde 3 Stunden auf 80°C erhitzt. Man ließ erkalten, rührte das Gemisch in 100 ml Eiswasser ein und sättigte mit fester Soda. Dann wurde er-schöpfend mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Essigesterauszüge wurden einmal mit wenig Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der verbleibende Rückstand wurde aus Ethanol umkristalli-siert. Farblose Kristalle vom Fp. 171-172°C.
Ausbeute 0,8 g (11 % der Theorie).
Beispiel 16
5-[3-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-1-oxopropyl]-5,10-dihydro-11H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin-11-on
Hergestellt analog Beispiel 1h aus 5,10-Dihydro-5-(1-oxopropen-1-yl)-11H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin-11-on und 2-[(Diethylamino)methyl]piperidin in einer Ausbeute von 50 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 125-127°C (Acetonitril).
Beispiel 17
5,10-Dihydro-5-[[2-[(dimethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-acetyl]-11H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepin-11-on
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 5-(Chloracetyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-11-on und 2-[(Dimethylamino)methyl]piperidin in einer Ausbeute von 54 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 123-125°C (Diisopropylether).
Beispiel 18
5,10-Dihydro-5-[[2-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-piperidinyl]acetyl]-11H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepin-11-on
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 5-(Chloracetyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepin-11-on und 2-[2-(Dimethylamino)ethyl]piperidin in einer Ausbeute von
14 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 155-157°C (Acetonitril).
Beispiel 19
5-[[2-[2-(Diethylamino)ethyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-11-on
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 5-(Chloracetyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4] diazepin-11-on und 2-[2-(Diethylamino)ethyl]piperidin in einer Ausbeute von 69 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 97-98°C (Diisopropylether).
Beispiel 20
5,10-Dihydro-5-[[2-[(1-pyrrolidinyl)methyl-1-piperidinyl]acetyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-11-on
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 5-(Chloracetyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-11-on und 2-[(1-Pyrrolidinyl)methyl]piperidin in einer Ausbeute von 15 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 199-201°C (Isopropanol/Aktivkohle).
Beispiel 21
5,10-Dihydro-5-[[2-[(4-morpholinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-11H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepin-11-on
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 5-(Chloracetyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepin-11-on und 2-[(4-Morpholinyl)methyl]piperidin in einer Ausbeute von
41 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 194-195°C (nach dem Umkristallisieren aus Diisopropylether und aus Acetonitril unter Verwendung von Aktivkohle).
Beispiel 22
5- [[2-[[(Cyclohexyl)(methyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 5-(Chloracetyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-11-on und 2-[[(Cyclohexyl)(methyl)amino]methyl] piperidin in einer Ausbeute von 35 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 146-148°C (Acetonitril/Aktivkohle).
Beispiel 23
5,10-Dihydro-5-[[2-[(1-piperidinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-11-on
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 5-(Chloracetyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-11-on und 2-[(1-Piperidinyl)methyl]piperidin in einer Ausbeute von 71 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 220-221°C (Acetonitril).
Beispiel 24
5 ,10-Dihydro-5-[[2-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 5-(Chloracetyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-11-on und D,L-2-[(4-Methyl-1-piperazinyl)methyl]piperidin in einer Ausbeute von 27 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 200-202°C (Acetonitril/Aktivkohle). Nach dünnschichtchromatographischer Untersuchung (Polygram[hoch](R) SIL G/UV[tief]254; Fließmittel: Dichlormethan/Essigsäureethylester/Cyclohexan/ Methanol/konz. Ammoniak 3,5:1,5::0,46:0,46:0,06; R[tief]F ca. 0,25) handelte es sich um ein Isomerengemisch im ungefähren Mengenverhältnis 1:1. Eine präparative Tren-nung gelang nach folgenden Verfahren:
a.) Durch Flüssigkeitschromatographie (HPLC):
Gerät: Liquid Chromatograph Series III b, Perkin-Elmer;
Detektor: LC 75 Spectrophotometer und LC 75 Autocontrol Perkin-Elmer;
Injektor: Rheodyn-Einlaßventil 7125 mit 250 µl Probenschleife;
Schreiber: Typ 561 Perkin-Elmer;
Integrator: System I Autocontrol, Spectra Physics;
Säule: Silica A 25x0,25 cm (polar);
Mobile Phase: Methylenchlorid+Cyclohexan+Methanol+konz. Ammoniak (200+210+40+0,5 v/v);
Temperatur: 21°C;
Lauf: Isokratisch;
Flow: 0,8 ml/min;
Detektion: 270 nm;
Empfindlichkeit: 512 A[tief]1 cm;
Integrator: Recorder attenuator = 1;
Papier-Vorschub: 5 mm/min.
Es wurden jeweils ca. 100 µl einer Lösung von 15,2 mg des Diastereomeren-Gemischs in 1 ml der mobilen Phase injiziert und damit jeweils ca. 1,5 mg Substanz auf die Säule gebracht.
Ergebnis: Isomeres I, t 11,1 Minuten, 46,2 % des Gemischs
Isomeres II, t 14,7 Minuten, 53,8 % des Gemischs.
Isomeres I geht bei Zimmertemperatur und in der genannten mobilen Phase mit t[tief]1/2 kleiner gleich als 9 Tage; Isomeres II mit t[tief]1/2 kleiner gleich als 6,5 Tage wieder ins ursprüngliche Gemisch über.
b.) Durch Flüssigkeitschromatographie am Jobin-Yvon Chromatospac Prep unter Verwendung von Li Chroprep Si 60, 25-40 µm (Merck-Darmstadt, Art. 9390) und ei-nem Druck von 10 bar.
Isomeres I: Fp. 196-198°C; dünnschichtchromatographisch einheitlich (Polygram[hoch](R) SIL G/UV[tief]254; Fließmittel: Dichlormethan/Methanol/ Cyclohexan/konz.Ammoniak 180:40:40:1;
R[tief]F 0,4).
IR, UV, MS identisch mit dem von Isomer II
[hoch]1H-NMR (CDCl[tief]3, 400 MHz): kleines Delta 9,6 und 10,21 (IH, austausch-barer H), 7,97 (1H, breit, ar.H); 7,60 (1H-m, ar.H); 7,1-7,55 (6H-m; ar.H); 4,0 (ca.0,5 H-d; J=17Hz); 3,85 (ca. 0,5H-d; J=17Hz); 3,55 (ca.0,5H-d; J=17 Hz); 3,23 (ca.0,5H-d; J=17Hz); 0,9-2,8 (22H-m; aliph.H); die Signale bei kleines Delta 4,0; 3,85; 3,55;
3,23 geben Hinweise auf das Vorliegen von Rotameren.
Isomeres II: Fp. 205-206°C, dc-einheitlich (R[tief]F 0,35). [hoch]1H-NMR(CDCl3,
400 MHz): kleines Delta 9,94 und 9,42 (1H, austauschbarer H); 7,99 (1H, breit, ar.H); 7,58 (1H, verbreitert, ar.H); 7,1-7,52 (6H-m; ar.H); 4,02 (1H-t; J=17 Hz); 3,39 (ca.0,5H-d; J=17 Hz); 3,17 (ca.0,5H-d; J=17 Hz), 0,9-2,85 (22H-m; aliph.H); die Sig-nale bei kleines Delta 4,02; 3,39; 3,17 geben Hinweise auf das Vorliegen zweier Ro-tamerer.
Die Isomeren I und II sind in kristallinem Zustand und bei Temperaturen unterhalb des Fp. völlig stabil.
Beispiel 25
trans-5,10-Dihydro-5-[[2-[[(4-hydroxycyclohexyl)(methyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]-acetyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 5-(Chloracetyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-11-on und trans-2-[[(4-Hydroxycyclohexyl)(methyl)amino]methyl]piperidin in einer Ausbeute von 27 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 161-162°C (Aceto-nitril).
Beispiel 26
4,9-Dihydro-4-[[2-[(dimethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-10H-thieno[3,4-b]-[1,5]benzodiazepin-10-on
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 4-(Chloracetyl)-4,9-dihydro-10H-thieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin-10-on und 2-[(Dimethylamino)methyl]piperidin in einer Ausbeute von 25 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 208-209°C (Acetonitril/Aktivkohle).
Beispiel 27
4-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-4,9-dihydro-10H-thieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin-10-on
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 4-(Chloracetyl)-4,9-dihydro-10H-thieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin-10-on und 2-[(Diethylamino) methyl]piperidin in einer Ausbeute von 27 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 163-164°C (Acetonitril).
Beispiel 28
4,9-Dihydro-4-[[2-[(1-piperidinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin-10-on
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 4-(Chloracetyl)-4,9-dihydro-10H-thieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin-10-on und 2-[(Diethylamino)methyl]piperidin in einer Ausbeute von
52 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 191-195°C (Acetonitril).
Beispiel 29
4,9-Dihydro-4-[[2-[(1-pyrrolidinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin-10-on
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 4-(Chloracetyl)-4,9-dihydro-10H-thieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin-10-on und 2-[(1-Pyrrolidinyl)methyl]piperidin in einer Ausbeute von
20 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 205-207°C (Acetonitril/Aktivkohle).
Beispiel 30
4,9-Dihydro-4-[[2-[4-morpholinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin-10-on
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 4-(Chloracetyl)-4,9-dihydro-10H-thieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin-10-on und 2-[(4-Morpholinyl)methyl]piperidin in einer Ausbeute von
34 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 193-194°C (Acetonitril/Aktivkohle).
Beispiel 31
4-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
Die Mischung aus 2,0 g (0,0066 Mol) 4-(Chloracetyl)-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetra-hydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 30 ml Dimethylformamid, 1 ml
(0,0071 Mol) Triethylamin und 1,7 g (0,01 Mol) 2-[(Diethylamino)methyl]piperidin wur-de unter Rühren 2 Stunden lang auf 30-40°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Wasserstrahlvakuum abdestilliert, der Rückstand in 10 ml Wasser aufgenommen, mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und mit Dichlormethan erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Auszüge wurden über Natriumsulfat getrocknet und ein-gedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (9:1 v/v) chromatographisch gereinigt. Nach dem Umkri-stallisieren aus Essigsäureethylester/Methanol (95:5) erhielt man 1,4 g (48 % der Theorie) der gesuchten Verbindung in Form farbloser Kristalle vom Fp. 176-178°C.
Beispiel 32
11-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on
5,0 g (0,0174 Mol) 11-(Chloracetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on wurden in 100 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und nach Zugabe von 6,0 g (0,035 Mol) 2-[(Diethylamino)methyl]piperidin 2 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Die Mischung wurde eingedampft, der Rückstand einmal aus Ethanol und einmal aus Methanol unter Zusatz von viel Aktivkohle umkristallisiert. Man erhielt 1,5 g (20 % der Thorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 225-226°C.
Beispiel 33
11-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 11-(Chloracetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on und 2-[(Diethylamino)methyl]piperidin in einer Ausbeute von 97 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 225-225,5°C (n-Propanol).
Beispiel 34
11-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on
Die Mischung aus 97,6 g (0,339 Mol) 11-(Chloracetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on, 64,0 g (0,376 Mol) 2-[(Diethylamino)methyl]piperidin, 36,0 g (0,34 Mol) Natriumcarbonat und 1,7 l n-Propanol wurde 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der Reaktionsansatz wurde noch heiß filtriert, dann 12 Stunden bei Raum-temperatur stehen gelassen, wonach das gewünschte Produkt sich kristallin abge-schieden hatte. Die Substanz wurde abgenutscht, dreimal mit je 100 ml n-Propanol gewaschen und im Vakuum-Trockenschrank getrocknet. Man erhielt 119,5 g (84 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 226-229°C.
Nach den üblichen Methoden wurden folgende Salze hergestellt:
Methansulfonat C[tief]24H[tief]31N[tief]5O[tief]2.CH[tief]3SO[tief]3H, Fp. 220-
222°C (Ethanol);
Fumarat C[tief]24H[tief]31N[tief]5O[tief]2.C[tief]4H[tief]4O[tief]4,
Fp. 192-194°C (Isopropanol);
Maleinat C[tief]24H[tief]31N[tief]5O[tief]2.C[tief]4H[tief]4O[tief]4,
Fp. 175-177°C (Isopropanol);
Dihydrochlorid-dihydrat C[tief]24H[tief]31N[tief]5O[tief]2.2HCl.2H[tief]2O,
Fp. 229-230°C (Z.) (Isopropanol/Methanol 1:1);
Dihydrobromid C[tief]24H[tief]31N[tief]5O[tief]2.2HBr, Fp. 249-250°C (Ethanol)
Nach dem in Beispiel 24 angegebenen Verfahren a) ließ sich die Base nicht in Diastereomere trennen.
Beispiel 35
11-[[3-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[1/4]benzodiazepin-6-on
Zu einer Suspension von 5,2 g (0,0181 Mol) 11-Chloracetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid tropfte man innerhalb von 2 Stunden eine Lösung von 4,6 g (0,027 Mol) 3-[(Diethylamino)-methyl]piperidin in 10 ml trockenem Dimethylformamid, rührte anschließend noch
6 Stunden bei Zimmertemperatur und ließ über Nacht stehen. Der Ansatz wurde in 200 g Eis eingerührt, mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und mit Dichlormethan er-schöpfend extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Auszüge wurden einmal mit 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum einge-dampft. Nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureethylester erhielt man 4,5 g
(59 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 199-200°C.
Beispiel 36
(S)-11-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on
Hergestellt analog Beispiel 31 aus 11-(Chloracetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on und (S)-(+)-2-[(Diethylamino)methyl]pyrrolidin in einer Aus-beute von 35 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 192-193°C (Essigsäureethyl-ester/Methanol 99:1 v/v);
= -29,4°C (Ethanol).
Beispiel 37
5,11-Dihydro-11-[(3-Dimethylamino)-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on
Hergestellt analog Beispiel 35 aus 11-(Chloracetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on und 3-(Dimethylamino)piperidin in einer Ausbeute von 83 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 211-212°C (Diisopropylether).
Beispiel 38
(S)-5,11-Dihydro-11-[[2-[(1-pyrrolidinyl)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on
Hergestellt analog Beispiel 31 aus 11-(Chloracetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on und (S)-(+)-[(1-Pyrrolidinyl)methyl]pyrrolidin in einer Ausbeu-te von 32 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 192-193°C (Essigsäureethyl-ester).
= - 18,1°C (Ethanol).
Beispiel 39
5,10-Dihydro-5-[[3-(dimethylamino)-1-piperidinyl]acetyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-11-on
Hergestellt analog Beispiel 35 aus 5-(Chloracetyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepin-11-on und 3-(Dimethylamino)piperidin in einer Ausbeute von 92 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 199-200°C (Diisopropylether).
Beispiel 40
(S)-5,10-Dihydro-5-[[2-[(1-pyrrolidinyl)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]-11H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepin-11-on
Hergestellt analog Beispiel 31 aus 5-(Chloracetyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepin-11-on und (S)-(+)-2-[(1-Pyrrolidinyl)methyl]pyrrolidin in einer Ausbeute von 18 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 142-144°C (Essigsäureethylester/ Methanol 99:1).
= - 18,5°C (Ethanol).
Beispiel 41
5- [[3-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-11-on-dihydrochloriddihydrat
Hergestellt analog Beispiel 35 aus 5-(Chloracetyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepin-11-on und 3-[(Diethylamino)methyl]piperidin in einer Ausbeute von
39 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 140°C (Isopropanol/Essigsäureethyl-ester).
Beispiel 42
(S)-5-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepin-11-on
Hergestellt analog Beispiel 31 aus 5-(Chloracetyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepin-11-on und (S)-(+)-2-[(Diethylamino)methyl]pyrrolidin in einer Ausbeute von 31 % der Theorie. Farbloses, hochviskoses Öl vom
= - 10,5°C (Ethanol).
C[tief]24H[tief]30N[tief]4O[tief]2 (406,53)
Ber.: C 70,91 H 7,44 N 13,78
Gef.: 70,55 7,32 13,48
IR(CH[tief]2Cl[tief]2): NH 3370/cm; CO 1640-1700/cm (breit)
UV (Ethanol): kleines Lambda[tief]max (neutral): 270 nm (E=0.075) (Schulter)
kleines Lambda[tief]max (basisch): 252 nm (E=0,11) (Schulter)
290 nm (E=0,83) (Schulter)
(c=50 mg/l; Schichtdicke: 2 mm)
[hoch]1H-NMR (CDCl[tief]3/CD[tief]3OD; 400 MHz): kleines Delta 7,92 (1H-d; ar.H); 7,58-7,66 (1H-m; ar.H); 7,1-7,54 (6H-m;ar.H); 4,05-4,21 (t); 3,8-3,9(d); 3,7-3,8(d);
3,24-3,33(d); 3,2-1,3(m); (zusammen 15 aliph.H); 0,85-1,05 (6H-m;aliph.H).
Beispiel 43
(S)-5,10-Dihydro-5-[[2-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on
Hergestellt analog Beispiel 31 aus 5-(Chloracetyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepin-11-on und (S)-( + )-2-[(4-Methyl-1-piperazinyl)methyl]pyrrolidin in einer Ausbeute von 27 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 168-170°C (Essigsäure-ethylester).
= - 18,9°C (Ethanol). R[tief]F 0,33 (Merck-DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F-254; Fließ-mittel: Dichlormethan/Methanol/Cyclohexan/konz.Ammoniak [120:24:30:2]). In den Mutterlaugen kann dünnschichtchromatographisch ein zweites Isomer (R[tief]F 0,30) nachgewiesen werden.
Beispiel 44
(S)-5,11-Dihydro-11-[[2-[(4-methyl-1-piperazinyl]methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]-6H-
pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Hergestellt analog Beispiel 31 aus 11-(Chloracetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on und (S) -( + )-
2-[(4-Methyl-1-piperazinyl)methyl]pyrrolidin in einer Ausbeute von 13 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 182-185°C (Z.) (aus Essigsäureethylester/Methanol 99:1 v/v).
= - 11,2°C (Ethanol).
Beispiel 45
5,11-Dihydro-11-[[4-(dimethylamino)-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on-hydrochlorid
7,0 g (0,0243 Mol) 11-(Chloracetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin -6-on wurden in 150 ml wasserfreiem Dioxan suspendiert und nach Zugabe von 4,9 g (0,0298 Mol) 4-Dimethylamino)piperidin-hydrochlorid und 10,0 g (0,099 Mol) Triethyl-amin 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wurde das Gemisch im Vakuum ein-gedampft, der Rückstand natronalkalisch gestellt und mit Dichlormethan erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Auszüge wurden über Natriumsulfat ge-trocknet und eingedampft, der hochviskose Rückstand in Dioxan aufgenommen, mit
Aktivkohle geklärt und mit etherischer Chlorwasserstofflösung versetzt. Die anfallen-den farblosen Kristalle schmolzen nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 258°C. Ausbeute: 2,0 g (20 % der Theorie) .
Beispiel 46
11-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on
Man erwärmte ein Gemisch von 14,43 g (0,0632 Mol) 2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinessigsäure und 2,0 g einer 75proz. Natriumhydrid-Dispersion in Paraffinöl in 160 ml Dimethylformamid bei 50 bis 80°C so lange, bis die Wasserstoffentwicklung beendet war. Zu dem entstandenen Natriumsalz der genannten Säure fügte man 13,2 g (0,0625 Mol)
5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und tropfte bei -10°C 9,9 g (0,0646 Mol) Phosphoroxidchlorid innerhalb von 10 Minuten zu. Man rührte 4 Stun-den bei -10°C, 4 Stunden bei 0°C und 20 Stunden bei Zimmertemperatur. Man rührte die Mischung in 300 g Eis ein, stellte mit Natronlauge auf pH 9 und schüttelte er-schöpfend mit Dichlormethan aus. Die vereinigten organischen Phasen wurden ein-mal mit wenig Eiswasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einge-dampft. Der Rückstand wurde aus n-Propanol unter Verwendung von Aktivkohle um-kristallisiert. Farblose Kristalle vom Fp. 226-229°C, nach Dünnschichtchromato-gramm, Mischschmelzpunkt, IR-, UV- und [hoch]1H-NMR-Spektrum völlig identisch mit einer nach Beispiel 34 erhaltenen Probe. Ausbeute: 4,1 g (16 % der Theorie).
Beispiel 47
5,11-Dihydro-11-[[2-[(dimethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-acetyl]-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on
Hergestellt analog Beispiel 46 aus 2-[(Dimethylamino)methyl]-1-piperidinessigsäure und 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on in einer Ausbeute von
12 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 189-190°C (n-Propanol), nach Dünn-schichtchromatogramm, Mischschmelzpunkt und IR-Spektrum identisch mit einer nach Beispiel 5 erhaltenen Probe.
Beispiel 48
11-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on
Zu einer Suspension von 22,83 g (0,1 Mol) 2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinessig-säure in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden bei 0°C 11,0 g (0,101 Mol) Chlor-kohlensäureethylester zugetropft. Man fügte 21,12 g (0,1 Mol) 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzo-diazepin-6-on und 20,24 g (0,2 Mol) Triethylamin zu der entstandenen Suspension, rührte noch eine Stunde bei 0°C und anschließend 4 Stunden bei Zimmertemperatur. Man goß in 1,6 1 2 N Natronlauge ein, extrahierte erschöpfend mit Dichlormethan, engte die organische Phase zur Trockne ein und reinigte den Rückstand durch Um-kristallisieren aus Ethanol und aus Methanol. Man erhielt 6,3 g (15 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 226-228°C, nach Dünnschichtchromatogramm, Misch-schmelzpunkt und IR-Spektrum völlig identisch mit einer nach Beispiel 34 hergestell-ten Probe.
Beispiel 49
4-[[2-[(Dimethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4,17 g (9,7 mMol) 3-Chlor-4-[[2-[(dimethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on wurden in einem Gemisch aus 5 ml 85proz. Ameisensäure und 25 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zusatz von 0,5 g 10proz. Palladium/Aktivkohle 3 Stunden unter Rückfluß ge-kocht. Man gab 7,0 ml Ameisensäure zu, kochte weiter 6 Stunden unter Rückfluß und erhitzte nach Versetzen mit weiteren 4,0 ml Ameisensäure und 0,8 g 10proz. Palladium/Aktivkohle abschließend nochmals 8 Stunden unter Rückfluß. Die Mi-schung wurde heiß filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand säulenchromatographisch (Kieselgel; Dichlormethan/Essigsäureethylester/Methanol/
konz. Ammoniak 3,5:1,5:0,46:0,06 v/v) gereinigt. Man erhielt 1,3 g (34 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 163-165°C (Acetonitril), nach Dünnschichtchromato-gramm und IR-, UV- und [hoch]1H-NMR-Spektren identisch mit einem nach Beispiel 3 erhaltenen Präparat.
Beispiel 50
4-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo-[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on
Die Mischung aus 4,58 g (0,01 Mol) 3-Chlor-4-[[2-[(diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 83,3 mg (0,001 Mol) 2:1-Tris(o-tolyl)-phosphin-Palladiumacetat-Katalysator, 2,025 g (0,044 Mol) Ameisensäure und 5,77 g (0,057 Mol) Triethylamin in 200 ml Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff-Atmosphäre im Autoklaven 40 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Mischung wurde filtriert und im Vakuum eingedampft, der Rück-stand natronalkalisch gestellt und erschöpfend mit Dichlormethan extrahiert. Die ge-trockneten und eingedampften organischen Phasen wurden wie in Beispiel 49 säu-lenchromatographisch gereinigt. Man erhielt 1,55 g (37 % der Theorie) an farblosen
Kristallen vom Fp. 141-144°C (Acetonitril), nach Dünnschichtchromatogramm und
IR-Spektruum identisch mit einer nach Beispiel 4 erhaltenen Probe.
Im folgenden wird die Herstellung pharmazeutischer Anwendungsformen anhand ei-niger Beispiele beschrieben:
Beispiel I
Tabletten mit 5 mg 11-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperdinyl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2, 3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:
Wirkstoff 5,0 mg
Milchzucker 148,0 mg
Kartoffelstärke 65,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
220,0 mg
Herstellungsverfahren:
Aus Kartoffelstärke wird durch Erwärmen ein 10%iger Schleim hergestellt. Die Wirk-substanz, Milchzucker und die restliche Kartoffelstärke werden gemischt und mit obi-gem Schleim durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird bei 45°C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerieben, mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 220 mg
Stempel: 9 mm
Beispiel II
Dragées mit 5 mg 11-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Die nach Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fer-tigen Dragées werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Dragéegewicht: 300 mg
Beispiel III
Ampullen mit 1 mg 11-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Zusammensetzung:
1 Ampulle enthält:
Wirkstoff 1,0 mg
Natriumchlorid 8,0 mg
Dest. Wasser ad 1 ml
Herstellungsverfahren:
Die Wirksubstanz und Natriumchlorid werden in dest. Wasser gelöst und anschlies-send auf das gegebene Volumen aufgefüllt. Die Lösung wird sterilfiltriert und in 1 ml-Ampullen abgefüllt.
Sterilisation: 20 Minuten bei 120°C.
Beispiel IV
Suppositorien mit 5 mg 11-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Zusammensetzung:
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 5,0 mg
Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol W 45[hoch](R)) 1 695,0 mg
1 700,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird in der geschmolzenen und auf 40°C abge-kühlten Zäpfchenmasse suspendiert. Man gießt die Masse bei 37°C in leicht vorge-kühlte Zäpfchenformen aus.
Zäpfchengewicht 1,7 g
Beispiel V
Tropfen mit 4,9-Dihydro-11-[[2-[(diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4] benzodiazepin-6-on
Zusammensetzung:
100 ml Tropflösung enthalten:
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,035 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,015 g
Anisöl 0,05 g
Menthol 0,06 g
Ethanol rein 10,0 g
Wirkstoff 0,5 g
Natriumcyclamat 1,0 g
Glycerin 15,0 g
Dest. Wasser ad 100,0 ml
Herstellungsverfahren:
Die Wirksubstanz und Natriumcyclamat werden in ca. 70 ml Wasser gelöst und Glycerin zugefügt. Man löst p-Hydroxybenzoesäureester, Anisöl sowie Menthol in Ethanol und fügt diese Lösung unter Rühren der wäßrigen Lösung zu. Abschließend wird mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt und schwebeteilchenfrei filtriert.

Claims (15)

1.) Neue kondensierte Diazepinone der allgemeinen Formel I ,(I)
in der einen der zweiwertigen Reste , <Formel> oder <Formel>
bedeutet und
X, A[tief]1, A[tief]2, R[tief]1 bis R[tief]5 und Z die folgenden Bedeutungen besitzen:
X ist die =CH-Gruppe oder, sofern den ortho-Phenylenrest darstellt, auch ein Stickstoffatom;
A[tief]1 ist ein Alkylenrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen,
A[tief]2 entweder ein Alkylenrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, sofern er sich in der 2-Stellung zum Stickstoff des gesättigten heterocyclischen Ringes befindet oder, wenn er sich in der 3- oder 4-Stellung befindet, eine Einfachbindung oder die Methy-lengruppe,
R[tief]1 ist ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffato-men,
R[tief]2 ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls noch an seinem 2. bis 7. Kohlenstoffatom durch eine Hydroxy-gruppe substituiert sein kann, ein Cycloalkyl- oder ein Cycloalkylmethylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, wobei der Cycloalkylring gegebenenfalls noch durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann,
R[tief]1 und R[tief]2 können aber auch zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten, monocyclischen, heterocycli-schen Ring bilden, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder durch die
N-CH[tief]3-Gruppe unterbrochen sein kann,
R[tief]3 ist ein Wasserstoff- oder Chloratom oder die Methylgruppe,
R[tief]4 ist ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R[tief]5 ist ein Wasserstoff- oder Chloratom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff-atomen und
Z entweder eine Einfachbindung oder ein Sauerstoffatom oder die Methylen- oder 1,2-Ethylengruppe, deren Diastereomere und Enantiomere und deren physiologisch verträgliche Säure-additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2.) Neue kondensierte Diazepinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R[tief]1 bis R[tief]3 und X wie im Anspruch 1 definiert sind,
Z eine Einfachbindung oder eine Methylengruppe,
A[tief]1 und A[tief]2 jeweils eine Methylengruppe,
R[tief]4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R[tief]5 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methylgruppe bedeuten,
deren Diastereomere und Enantiomere und deren physiologisch verträgliche Säure-additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
3.) Neue kondensierte Diazepinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
X wie im Anspruch 1 definiert ist,
Z eine Einfachbindung oder eine Methylengruppe, eine ortho-Phenylengruppe oder eine 3,4-verknüpfte Thienogruppe,
A[tief]1 eine Methylengruppe,
A[tief]2 eine Methylengruppe in 2-Stellung zum Stickstoffatom des gesättigten heterocyclischen Rings,
R[tief]1 eine Methyl- oder Ethylgruppe und
R[tief]2 eine Methyl- Ethyl- oder 4-Hydroxycyclohexylgruppe bedeuten,
deren Diastereomere und Enantiomere und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
4.) 11-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepine-6-on.
5.) trans-5,11-Dihydro-11-[[2-[[(4-hydroxycyclohexyl)-(methyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido-[2,3-b] [1,4]benzodiazepine-6-on.
6.) 5,11-Dihydro-11-[[dimethylamino)]methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on
7.) (S)-11-[[2-[[Diethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on
8.) Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
9.) Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 zur Behandlung von Bradycardien und Bradyarrhythmien.
10.) Verfahren zur Herstellung der neuen kondensierten Diazepinone gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß a.) zur Herstellung von basisch substituierten kondensierten Diazepinonen der allge-meinen Formel Ib, ,(Ib)
in der R[tief]1, R[tief]2, X, Z, A[tief]1 und A[tief]2 die in den Ansprüchen 1 bis 7 ange-gebenen Bedeutungen haben und einen der zweiwertigen Reste , <Formel>,
oder <Formel>
darstellt, wobei R[tief]4 und R[tief]5 wiederum die in den Ansprüchen 1 bis 7 gege-benen Bedeutungen annehmen können und R[tief]3´ die Methylgruppe oder das Chloratom ist,
Halogenacylverbindungen der allgemeinen Formel II ,(II)
in der X, und A[tief]1 die angegebenen Bedeutungen haben und Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, mit sekundären Aminen der allgemeinen Formel III, ,(III)
in der R[tief]1, R[tief]2, A[tief]2 und Z die eingangs definierten Bedeutungen besitzen, umgesetzt werden oder
b.) zur Herstellung von Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel Ib, Tricyclen der allgemeinen Formel IV, ,(IV) worin und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel V, ,(V)
worin R[tief]1, R[tief]2, A[tief]1, A[tief]2 und Z die in den Ansprüchen 1 bis 7 angege-benen Bedeutungen haben und Nu eine nucleofuge Gruppe bzw. Abgangsgruppe darstellt, acyliert werden oder
c) zur Herstellung von neuen Pyrrolobenzodiazepinonen der allgemeinen Formel Ic, ,(Ic)
worin R[tief]1, R[tief]2 A[tief]1, A[tief]2 und Z die in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähn-ten Bedeutungen haben und R[tief]3 ein Wasserstoffatom ist, Verbindungen der all-gemeinen Formel Ic, worin R[tief]3 ein Chloratom bedeutet, hydrogenolysiert werden und
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Diastereomeren und/oder Enantiomeren aufgetrennt und/oder in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren über-geführt wird.
11.) Neue Zwischenprodukte der allgemeinen Formel Ia, ,(Ia)
in der
R das Wasserstoffatom oder einen Halogenacylrest, vorzugsweise einen Chloracyl-rest, mit insgesamt 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
12.) Verfahren zur Herstellung der neuen Zwischenprodukte gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel VI ,(VI) in der
Nu[tief]1, eine geeignete nucleofuge Gruppe darstellt, cyclisiert und gegebenenfalls anschließend den erhaltenen Tricyclus der allgemeinen Formel Ia, in der R das Was-serstoffatom bedeutet, halogenacyliert.
13.) Verfahren gemäß Anspruch 10a, dadurch gekennzeichnet, daß die Halogenacyl-verbindungen der allgemeinen Formel Il mit den sekundären Aminen der allgemeinen Formel III in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -10°C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels, gegebenenfalls in Gegenwart einer Hilfsbase oder eines Überschusses des Amins der allgemeinen Formel III, umgesetzt werden, gegebenenfalls aber zuerst aus der Halogenacylverbindung der allgemeinen Formel II durch die Einwirkung der Base ein Molekül H-HaI abgespalten und anschließend die so gebildete Acryloylverbindung mit dem Amin der allgemeinen Formel III umge-setzt wird.
14.) Verfahren gemäß Anspruch 10b, dadurch gekennzeichnet, daß die Tricyclen der allgemeinen Formel IV mit den Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel V, vor-zugsweise mit den Säurehalogeniden, -estern, -anhydriden oder gemischten
-anhydriden oder N-Alkyl-2-acyloxypyridiniumsalzen dieser den Carbonsäurederiva-ten zugrundeliegenden Carbonsäuren, bei Temperaturen zwischen -25°C und 130°C in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt werden, gegebenenfalls in Gegenwart ei-nes säurebindenden Mittels.
15.) Verfahren gemäß Anspruch 10c, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrogeno-lyse einer Verbindung der allgemeinen Formel Ic in Gegenwart von Katalysatoren der Metalle der VIII. Nebengruppe des Periodensystems bei Wasserstoffdrucken von 1 bis 300 bar und Temperaturen von 0 bis 130°C in Anwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt wird.
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