WO2005087740A1 - Fluorenone 1, 4,-dihydrpyridinderivate - Google Patents

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WO2005087740A1
WO2005087740A1 PCT/EP2005/002129 EP2005002129W WO2005087740A1 WO 2005087740 A1 WO2005087740 A1 WO 2005087740A1 EP 2005002129 W EP2005002129 W EP 2005002129W WO 2005087740 A1 WO2005087740 A1 WO 2005087740A1
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alkyl
alkylamino
substituted
group
alkoxy
Prior art date
Application number
PCT/EP2005/002129
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English (en)
French (fr)
Inventor
Jens-Kerim ERGÜDEN
Peter Kolkhof
Peter Sandner
Alexander Kuhl
Johannes-Peter Stasch
Elisabeth Pook
Karl-Heinz Schlemmer
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
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Publication date
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    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
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Definitions

  • the present invention relates to substituted dihydropyridines and processes for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases.
  • Fluorenone-substituted dihydropyridines with two carboxylic acid ester substituents are described in R. Budriesi et al., Eur. J. Pharmacol. 1998, 359 (2/3), 161-170 and A. Rampa et al., ⁇ rzneim. Forsch. 1992, 42 (11), 1284-1286 as calcium antagonists.
  • Fluorenone-substituted dihydropyridines with a carboxylic acid ester and a phosphonic acid ester substituent are described in R. Budriesi et al., Arzneistoff. Forsch. 1996, 46 (4), 374-377.
  • Aldosterone plays a key role in maintaining fluid and electrolyte homeostasis by controlling sodium retention and potassium secretion in the epithelium of the distal nephron, which helps to keep the extracellular volume constant and thus regulate blood pressure.
  • aldosterone has direct effects on the structure and function of the cardiovascular system, although the underlying mechanisms have not yet been exhaustively clarified (RE Booth, JP Johnson, JD Stockand, Adv. Phys ' iol. Educ. 2002, 26 ( 1), 8-20).
  • aldosterone antagonists are used as potassium-sparing diuretics and for hereditary type I hyperaldosteronism.
  • aldosterone antagonists have also been used in heart failure patients where there is a significant reduction in all-cause mortality (S. A. Dogrell, L. Brown, Exp. Opin. Luvest. Drugs 2001, 10 (5), 943-954).
  • the invention relates to compounds of the formula (I)
  • R 1 is a group of the formula
  • R represents hydrogen or halogen
  • Heterocyclyl or heteroaryl can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently of one another selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, oxo, thioxo, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, arinocarbonyl, CC 6 -alkyl, CC 6 -alkoxy, -CC 6 -alkylamino, -CC 6 -alkoxycarbonyl and - Cg-alkylaminocarbonyl,
  • R 7 represents 5- to 7-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl or -NR S R 9 , in which
  • Heterocyclyl or heteroaryl can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen,
  • R 8 represents hydrogen or - -alkyl
  • R 9 represents CC 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, 5- to 7-membered heterocyclic or 5- to 10-membered heteroaryl,
  • Cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl can be substituted with
  • Alkyl can be substituted by a substituent C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 6 -cio-aryl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 10-membered heteroaryl,
  • Cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl can in turn be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently of one another selected from the group consisting of halogen,
  • R 4 denotes amino, trifluoromethyl, methyl, ethyl, C 1 -C 3 -alkyl-O-CH 2 - or CC 3 -alkyl-S-CH 2 - # ,
  • R 5 -C 6 alkyl which can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently of one another selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, -C 6 alkoxy,
  • Cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl can in turn be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, oxo, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, CC 6 alkyl, C ⁇ -C 6 -alkoxy, CC 6 - alkylamino, CC 6 alkoxycarbonyl xmd -C ⁇ -alkylaminocarbonyl,
  • C 3 -C 7 cycloalkyl which can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 - alkoxy, C r C 6 -alkylamino, -C-C 6 -alkoxycarbonyl and C ⁇ -C 6 -alkylaminocarbonyl,
  • R 10 represents C] -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 10-membered heteroaryl,
  • Alkyl can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently of one another selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, CC 6 - alkoxy, C 1 -C 6 alkylamino, arylamino, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 6 -C ⁇ 0 aryl, 5- to 7- membered heterocyclyl xmd 5- to 10-membered heteroaryl,
  • Cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl can in turn be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, oxo, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 6 - Alkyl, -CC 6 alkoxy, CC 6 -Al ylammo, -C ö alkoxycarbonyl and -
  • Cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl can be substituted with 1, 2 or
  • substituents independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, oxo, hydroxy, amino,
  • Salts, solvates and solvates of the salts insofar as the compounds mentioned below of formula (I) are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore relates to the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of
  • Enantiomers and / or diastereomers can be used to isolate the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • salts are physiologically acceptable salts of Compounds of the invention preferred.
  • salts are also included which are not themselves suitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, maleic acid.
  • Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid,
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of conventional bases, such as, for example, preferably alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts, derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, for example and preferably, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example calcium and magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvate, in which coordination takes place with water.
  • Alkylaminocarbonyl and alkoxycarbonyl represent a linear or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably
  • Alkoxy is exemplary and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Alkylamino represents an alkylamino radical having one or two (independently elected th) alkyl substituents, by way of example and preferably methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, n-hexylamino, N. N-dimethylamino, N, N-
  • C 1 -C 3 alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical each having 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylaminocarbonyl represents an alkylaminocarbonyl radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, for example and preferably for methylaminocarbonyl,
  • C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl is, for example, a monoalkylaminocarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylammocarbonyl radical each having 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Arylamino stands for an aryl substituent attached via an amino group, where another substituent such as e.g. Aryl or alkyl, is bound, by way of example and preferably for phenylamino, ⁇ aphthylamine, phenylmethylamino or diphenylamino.
  • Alkoxycarbonyl exemplifies and preferably represents methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
  • Cycloalkyl stands for a cycloalkyl group with generally 3 to 8, preferably 5 to 7 carbon atoms, examples and preferably for cycloalkyl are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Aryl stands for a mono- to tricyclic aromatic radical with usually 6 to 14 carbon atoms; exemplary and preferably for aryl are phenyl, ⁇ aphthyl and phenanthrenyl.
  • Heteroaryl stands for an aromatic, mono- or bicyclic radical with generally 5 to 10, preferably 5 to 6 ring atoms and up to 5, preferably up to 4 heteroatoms from the series S, O and ⁇ , by way of example and preferably for thienyl, furyl , Pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, hnidazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolinyl, isoquinolinyl.
  • Heterocyclyl stands for a mono- or polycyclic, preferably mono- or bicyclic, heterocyclic radical with generally 4 to 10, preferably 5 to 8 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series ⁇ , O , S, SO, SO 2 .
  • the Heterocyclyl residues can be saturated or partially unsaturated.
  • Halogen represents fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
  • a symbol * on a carbon atom means that the compound is present in enantiomerically pure form with regard to the configuration on this carbon atom, which in the context of the present invention means an enantiomeric excess of more than 90% (> 90% ee).
  • radicals in the compounds according to the invention are substituted, the radicals, unless otherwise specified, can be substituted one or more times in the same or different manner. A substitution with up to three identical or different substituents is preferred. Substitution with a substituent is very particularly preferred.
  • R 1 is a group of the formula
  • R represents hydrogen or halogen.
  • Heterocyclyl or heteroaryl can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, oxo, thioxo, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 6 alkyl , -C ⁇ -alkoxy, -C-C 6 alkylamino, CC 6 -alkoxycarbonyl xmd C
  • R 7 represents 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 10-membered heteroaryl
  • Heterocyclyl or heteroaryl can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, oxo, thioxo, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, -Ce-alkylamino, -C-C 6 -alkoxycarbonyl xmd -CC 6 -alkylaminocarbonyl,
  • R 3 denotes amino, trifluoromethyl or methyl
  • R 4 denotes amino, trifluoromethyl or methyl
  • R s CC 6 alkyl which can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, CC 6 alkoxy, Ci-C ⁇ -alkylamino, 5- to 7-membered Heterocyclyl and 5- to 10-membered heteroaryl,
  • Heterocyclyl or heteroaryl can be substituted on the side with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, oxo, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 6 alkyl, C ⁇ - C 6 alkoxy, C 6 alkyl alkyl, C 6 alkoxycarbonyl and C 6 alkylammocarbonyl,
  • Wonn R 10 stands for d-Cs-alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 6 -C ⁇ 0 aryl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 10-membered heteroaryl,
  • Alkyl can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently of one another selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, amino, -C ⁇ -
  • Heterocyclyl or heteroaryl can in turn be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, oxo, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 6 alkyl, C ⁇ - C 6 - alkoxy, Ci-C ⁇ -alkylamino, Ci-C ö -alkoxycarbonyl xmd Ci-C ß - alkylaminocarbonyl,
  • Cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently of one another - selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, oxo, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, CC 6 alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino, CC 6 -alkoxycarbonyl and C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl,
  • R 1 is a group of the formula
  • R 6 represents hydrogen
  • R 2 cyano, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, thienyl,
  • Oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, benzothiazolyl or benzooxazolyl can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of oxo, thioxo,
  • R 7 represents oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, thienyl, furyl, pynolyl, benzothiazolyl or benzooxazolyl,
  • Oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of oxo, thioxo, C 1 -C 6 alkyl, -C ⁇ -alkoxy and C ⁇ -C 6 - alkylamino,
  • R 3 represents trifluoromethyl or methyl
  • R 4 represents trifluoromethyl or methyl
  • R 5 denotes Ci-C ff -alkyl or -OR 10 ,
  • R 10 represents Ci-C ⁇ -alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl
  • Alkyl can be substituted with a substituent -C ö alkoxy, -C -C 6 alkylamino, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, Mo holinyl, thiomorpholinyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, thienyl, furyl, pynolyl, indolinyl or isoindolinyl .
  • Pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, thienyl, furyl, pynolyl, indolinyl or isoindolinyl can in turn be substituted with 1 or 2 substituents, independently selected from the group consisting of oxo, d-j-alkyl , CC 6 alkoxy and CC 6 alkylamino,
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the formula (I), wherein
  • R 1 has the meaning given above, in a one-step process (one-pot process) initially with compounds of the formula (HI)
  • R 2 and R 3 have the meaning given above
  • R 4 xmd R 5 have the meaning given above,
  • R 4 xmd R 5 have the meaning given above,
  • reaction according to process [A], the second step of process [B] and the second step of process [C] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from 10 ° C. to the reflux Solvent at normal pressure.
  • Bases are, for example, alcoholates such as sodium or potassium methoxide or sodium or potassium ethanolate or potassium tert-butoxide, or alkali and alkaline earth metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, potassium tert-butoxide being preferred.
  • Inert solvents are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or other solvents such as acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane or glacial acetic acid; iso is preferred propanol.
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol
  • other solvents such as acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane or glacial acetic acid
  • iso is preferred propanol.
  • Implementation of the first stage of the process [B] and the first stage of the process. [C] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of piperidine and / or an acid, preferably in a temperature range from 50 ° C. to the reflux of the solvents at atmospheric pressure.
  • Acids are, for example, glacial acetic acid, sulfuric acid, formic acid, camphorsulphonic acid or p-toluenesulphonic acid, glacial acetic acid is preferred.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride,
  • Trichloromethane carbon tetrachloride, trichloroethane or 1,2-dichloroethane, or other solution medium, such as acetonitrile, pridine, toluene, benzene, chlorobenzene or hexane, methylene chloride is preferred.
  • the reaction can also be carried out with piperidinium acetate in methylene chloride.
  • the compounds of the formulas (II) are known or can be synthesized from the corresponding starting compounds by known processes, for. B. by reaction of substituted methoxycarbonyl-phenyl-boronic acids and phenyl-bromides in a Suzuki reaction with an associated Friedel-Crafts acylation analogous to Dewar and Grisdale, J. Org. Chem. 1963, 28n, 1759.
  • the compounds of the formulas (IH) xmd (VI) are known or can be synthesized from the corresponding starting compounds by known processes, for. B. analogous to C. Kashima et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1973, 46, 310-313; C. Kashima, Y. Yamamoto, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979, 52 (6), 1735-1737; EP 716081 and A. W. Lutz, S.H. Trotto, J. Heterocycl. Chem. 1972, 9.
  • the compounds of the formulas (IV) are known or can be synthesized from the corresponding starting compounds by processes known to those skilled in the art for the preparation of ⁇ -keto esters.
  • the compounds of the formulas (V) are known or can be synthesized from the corresponding starting compounds by known processes.
  • the compounds according to the invention act as antagonists of the mineral corticoid receptor and show an unforeseeable, valuable pharmacological and pharmacokinetic spectrum of action. They are therefore suitable for use as medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention are suitable for the prophylaxis and / or treatment of various diseases, in particular cardiovascular diseases.
  • Examples include: atrial and ventricular arrhythmias, myocardial infarction, arterioslderosis, heart failure, hypertension, pulmonary hypertension, stable and unstable angina pectoris, myocardial ischemia, transient and ischemic attacks, stroke, inflammatory cardiovascular diseases, coronary artery disease, peritoneal heart disease, coronary artery disease, peritoneal heart disease, coronary artery disease, peritoneal heart disease, coronary heart disease, peripheral circulation disorders, restenoses such as after thrombolysis treatments, percutaneous transluminal angioplasties (PTA) xmd transluminal coronary angioplasties (PTCA), coronary artery spasm, thrombosis, thromboembolic ill gen, bypass surgery, heart transplants, edema formation such as for example pulmonary edema, renal edema or herzinsuffiziens memoriens memoriens memoriens memoriens memoriens memoriens memoriens memoriens memoriens memoriens
  • the compounds according to the invention are suitable for the prophylaxis xmd / or treatment of acute kidney failure, inflammatory diseases, asthmatic diseases, chronic obstructive airways disease (COPD), pain conditions, prostate hypertrophies, incontinence, cystitis, hyperactive bladder, renal insufficiency, diseases of the adrenal gland, such as
  • Example pheochromocytoma xmd adrenal apoplexy diseases of the intestine such as Crohn's disease or diarrhea, hyperaldosteronism, anti-acne treatment, menstrual disorders, contraception, cancer or electrolyte disorders such as hypercalcemia.
  • the compounds of the invention are also suitable for use as a diuretic.
  • the present invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the production of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of the compounds according to the invention.
  • the present invention furthermore relates to medicaments containing at least one compound according to the invention and at least one or more further active compounds, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable Combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably: ACE inhibitors, angiotensin II receptor inhibitors, beta-blockers, aspirin, loop diuretics, potassium supplements, calcium antagonists, statins and / or digitalis derivatives.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they can be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • state-of-the-art, fast and / or modified application forms which release the compounds according to the invention and contain the compounds according to the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such as e.g. Tablets (non-coated or coated tablets, for example with gastric juice-resistant or delayed dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound according to the invention), rapidly disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatin capsules) in the oral cavity , Coated tablets, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Tablets non-coated or coated tablets, for example with gastric juice-resistant or delayed dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound according to the invention
  • rapidly disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatin capsules) in the oral cavity Coated
  • Parenteral administration can be done by bypassing a resorption step (e.g. intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbally) or by switching on one
  • Absorption e.g. intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous or intraperitoneal
  • Suitable forms of application for parenteral administration include: Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation forms including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops, solutions, sprays tablets, films / wafers or capsules to be applied lingually, sublingually or buccally, suppositories, ear or eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shaking mixes), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems, milk, pastes, foams , Powder, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the administration forms mentioned. This can be done in a manner known per se by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable auxiliaries.
  • auxiliaries include, among other things, carrier substances (for example, microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersing or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), stabilizers (for example antioxidants such as ascorbic acid), dyes (for example inorganic pigments such as iron oxides) and
  • carrier substances for example, microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersing or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbit
  • the present invention further relates to medicaments which contain at least one compound according to the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable auxiliaries, and to their use for the aforementioned purposes.
  • Method 4 Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 1 water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 1 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A -» 4.5 min 5% A; Fl ⁇ ss: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 5 Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 ⁇ rxm; Eluent A: 1 1 water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 1 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A - »3.0 min 5% A -» 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method 6 Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 1 water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 1 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ »2.5 min 30% A -» 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml min; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method 7 Instrument: Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35MS, 30 mx 250 ⁇ m x 0.25 ⁇ m; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 60 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 60 ° C (hold for 0.30 min), 50 ° C / min ⁇ 120 ° C, 16 ° C / min ⁇ 250 ° C, 30 ° C / min ⁇ 300 ° C (hold 1.7 min).
  • Method 8 Instrument: HP 1100 with DAD detection; Column: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: 5 ml HClO ⁇ l water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 6.5 min 90% B, 6.7 min 2% B, 7.5 min 2% B; Flow: 0.75 ml min; Oven: 30 ° C; UV detection: 210 nm.
  • alkenes used as starting compounds are in the form of E / Z mixtures.
  • Example A2 The compound from Example A2 (5.21 g, 25.0 mmol) is placed in 180 ml of dichloromethane and the compound from Example AI (2.89 g, 27.5 mmol), acetic acid (1.72 ml, 30.0 mmol) and piperidine (0.25 ml, 2.50 mmol) added. The mixture is stirred at the boiling point on a water separator for 4 h. After cooling to RT, the mixture is diluted with 30 ml of dichloromethane and washed with water (twice 50 ml), the organic phase is dried over sodium sulfate and the
  • the compound is obtained as fraction 1 by chromatographic diastereomer separation (Method 1) of 9.00 g of the compound from Example A8. 3.50 g (39% of theory) of product are obtained.
  • the compound is obtained as fraction 2 by chromatographic diastereomer separation (Method 1) of 9.00 g of the compound from Example A8. 4.00 g (44% of theory) of product are obtained.
  • Example A8 The compound from Example A8 (1.00 g, 1.84 mmol) is placed in 150 ml of ethyl acetate, DBU (0.96 ml, 6.44 mmol) is added at RT and the mixture is stirred for 1 h.
  • the reaction mixture is mixed with 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of 1N hydrochloric acid and stirred at RT for 5 min.
  • the organic phase is separated off, washed with 50 ml of water and 50 ml of saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate.
  • Example AI 1 The preparation is as described for Example AI 1 from the compound from Example A9 (3.30 g, 6.07 mmol). 2.02 g (93% of theory) of product are obtained.
  • Example A1 The compound from Example A1 (400 mg, 1.12 mmol) in 16 ml of anhydrous THF (suspension) is introduced under argon, N, N'-carbonyldiimidazole (228 mg, 1.40 mmol) is added at RT and the mixture is left overnight at RT stirred (clear solution). The mixture is concentrated and the residue is dried in an oil pump vacuum (foam). A portion of the product is crystallized with diethyl ether (overnight in the refrigerator), suction filtered and dried at 40 ° C in a vacuum drying cabinet. 185 mg (41% of theory) of a crystalline solid are obtained.
  • Example A14 The preparation is as described for Example A14 from the compound from Example AI 3 (2.10 g, 5.89 mmol). The residue obtained is mixed with 50 ml of ethyl acetate-diethyl ether mixture 1: 1 and left overnight in the refrigerator. The precipitated solid is filtered off with suction, washed with diethyl ether (twice 20 ml) and dried at 40 ° C. in a vacuum drying cabinet. 2.12 g (89% of theory) of product are obtained.
  • the combined product fractions are finely cleaned by preparative HPLC (YMC GEL ODS-AQ S-5/15 ⁇ m; eluent gradient: acetonitrile-water 10:90 - »95: 5).
  • the product obtained is washed with a little diethyl ether, suction filtered and dried in an oil pump vacuum. 64 mg (21% of theory) of a solid are obtained.
  • the compound is obtained as a (-) enantiomer by chromatographic separation of enantiomers (Method 3) of 60 mg of the compound from Example 2. 20 mg of product are obtained.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate, concentrated and purified chromatographically on silica gel 60 (mobile phase gradient: cyclohexane - cyclohexane / ethyl acetate 1.5: 1). After removal of the solvent, 70 mg (10% of theory) of a solid are obtained.
  • connection is prepared as described in Example 1 from the corresponding starting compounds. Batch size: 1.00 mmol. 247 mg (50% of theory) of product (mixture of diastereomers) are obtained.
  • Example AI 5 The compound from Example AI 5 (100 mg, 0.25 mmol) is placed in 2 ml of (R) - (-) - 2-butanol, DMAP (3 mg, 0.02 mmol) is added at RT and the mixture is 2 h at 100 ° C stirred. The reaction mixture is concentrated, the residue is purified on a Biotage cartridge 12M (KP-Sil TM silica gel, mobile phase: isohexane / ethyl acetate 60:40) and the combined product fractions are concentrated on a rotary evaporator.
  • Biotage cartridge 12M KP-Sil TM silica gel, mobile phase: isohexane / ethyl acetate 60:40
  • the compound is obtained as a (-) enantiomer by chromatographic separation of enantiomers (Method 2) of 50 mg of the compound from Example 14. 23 mg of product are obtained.
  • the identification of antagonists of the human mineral corticoid receptor (MR) and the quantification of the effectiveness of the substances described here is carried out using a recombinant cell line.
  • the cell is originally derived from an ovary epithelial cell of the hamster
  • the GAL4-D ⁇ A binding domain (amino acids 1-147) from the vector pFC2-dbd (company Stratagene) with the PCR-amplified ligand binding domains of the mineral corticoid receptor (MR, amino acids 734-985), the glucocorticoid receptor (GR, amino acids 443-777), the progesterone receptor (PR, amino acids 680-933) and the androgen receptor (AR, amino acids 667-919) are cloned into the vector pIRES2 (Clontech).
  • the reporter construct which contains five copies of the GAL4 binding site upstream of a thymidine kinase promoter, leads to the expression of the Firefly
  • Luciferase (Photinus pyralis) after activation and binding of the GAL4 steroid hormone receptor Chimeras by the respective specific agonists aldosterone (MR), dexamethasone (GR), progesterone (PR) xmd dihydrotestosterone (AR).
  • MR aldosterone
  • GR dexamethasone
  • PR progesterone
  • Test procedure The MR, GR, PR and AR cells are placed in medium (Optimem, 2.5% FCS, 2 mM Glutamine, 10 mM HEPES in 96- (or 384- or 1536-) holes the day before the test - Microtiter plates are plated out and kept in a cell incubator (96% humidity, 5% v / v CO 2 , 37 ° C.) On the day of the test, the substances to be tested are taken up in the medium mentioned above and added to the cells for about 10 to 30 minutes After adding the test substances, the specific agonists of the steroid hormone receptors are added. After a further incubation time of 5 to 6 hours, the luciferase activity is measured with the aid of a video camera. The measured relative light units, depending on the substance concentration, result in a sigmoid stimulation curve. The calculation of the IC 5 o values are carried out using the computer program GraphPad PRISM (version 3.02).
  • Table A shows selected compounds with IC 50 values.
  • the animals were given the following accesses with polyethylene tubes (PE-50; fritrame-die ® ) as catheter material on a temperature-controlled surface under isoflurane anesthesia as described above: a venous catheter in the jugular vein, an additional venous catheter in the femoral vein and a bladder catheter, which is opened after the opening of the abdominal cavity and presentation of the bladder via a small incision. After these interventions, all openings are closed again, a bolus dose (1.5 ml) of isotonic sodium chloride solution (Fresenius) is administered via the jugular vein and then a continuous injection of isotonic sodium chloride solution (4 ml / h) is started. After a recovery period of one
  • the urine is collected for one hour xmd used as a starting value. Then a permanent infusion of aldosterone (1 ⁇ g / h; company SIGMA) is administered via the femoral vein and the test substance (treatment group) or the solution vehicle without test substance (control group) is administered as an intraperitoneal bolus, both in the treatment group and in the control group the hourly urine collected over a period of five hours.
  • the volume and the concentration of sodium (Na *) and potassium (K + ) are determined using standard flame-photometric methods and the Na + / K "i" quotient is calculated from this.
  • the rats are killed with a throat cut after the experiment. After the abdominal cavity has been opened, the complete removal of both adrenal glands is checked, the kidneys are removed and the expression of the genes induced by aldosterone, serum and
  • Glucocorticoid kinase sgk-1
  • ⁇ EnaC epithelial sodium channel
  • the substances according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • Example 1 100 mg of the compound of Example 1, 50 mg lactose (monohydrate), 50 mg corn starch, 10 mg polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (from BASF, Germany) and 2 mg magnesium stearate.
  • lactose monohydrate
  • corn starch 50 mg
  • PVP 25 polyvinylpyrrolidone
  • MVP 25 polyvinylpyrrolidone
  • a single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • Rhodigel is suspended in ethanol, the compound of Example 1 is added to the suspension. The water is added with stirring. The mixture is stirred for about 6 hours until the swelling of the Rhodigel is complete.
  • Example 1 The compound of Example 1 is dissolved together with polyethylene glycol 400 in the water with stirring.
  • the solution is sterile filtered (pore diameter 0.22 ⁇ m) and filled into heat-sterilized infusion bottles under aseptic conditions. These are closed with infusion stoppers and crimp caps.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Dihydropyridine der Formel (I), worin R1 eine Gruppe der Formel a), b) oder c) ist, und Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen.

Description

FLUORENONE 1 , 4-DIHYDRPYRIDINDΞRIVATE
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Dihydropyridine und Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen.
Fluorenonsubstituierte Dihydropyridine mit zwei Carbonsäureester-Substituenten werden in R. Budriesi et al., Eur. J. Pharmacol. 1998, 359 (2/3), 161-170 und A. Rampa et al., Λrzneim. Forsch. 1992, 42(11), 1284-1286 als Calcium-Antagonisten beschrieben.
Fluorenonsubstituierte Dihydropyridine mit einem Carbonsäureester- und einem Phosphonsäure- ester-Substituenten werden in R. Budriesi et al., Arzneim. Forsch. 1996, 46(4), 374-377 beschrieben.
Die Enantiomerentrennung von Fluorenon-Dihydropyridinen mit zwei Carbonsäureester-Substituenten wird in S. Caccamese et al., Chirality 1996, 8(3), 281-290 beschrieben.
Aldosteron spielt eine Schlüsselrolle in der Aufrechterhaltung der Flüssigkeits- und Elektrolythomöostase, indem es im Epithel des distalen Nephrons die Natriumretention und Kaliumsekre- tion steuert, was zur Konstanthaltung des Extrazellulärvolumens und damit zur Blutdruckregulation beiträgt. Daneben entfaltet Aldosteron direkte Effekte auf die Struktur und Funktion des Herz- und Gefaßsystems, wobei die dafür zugrunde liegenden Mechanismen aber noch nicht erschöpfend geklärt sind (R. E. Booth, J. P. Johnson, J. D. Stockand, Adv. Phys' iol. Educ. 2002, 26(1), 8-20).
Aldosteronantagonisten werden aufgrund der renalen Wirkung als kaliumsparende Diuretika und beim erblichen Hyperaldosteronismus vom Typ I eingesetzt. Darüber hinaus sind Aldosteronantagonisten auch bei herzinsuffizienten Patienten angewendet worden, wo es zur deutlichen Reduktion der Gesamtmortalität kommt (S. A. Dogrell, L. Brown, Exp. Opin. luvest. Drugs 2001, 10(5), 943-954).
Begrenzt wird die Anwendbarkeit durch die Wechselwirkung dieser Antagonisten mit anderen Steroidhormonrezeptoren, die zum Teil zu erheblichen Nebenwirkungen und zürn Abbrechen der
Therapie fuhren (M. A. Zaman, S. Oparil, D. A. Calhoun, Nature Rev. Drug Disc. 2002, 1, 621- 636).
Durch Anwendung nichtsteroidaler und für den Mineralocorticoidrezeptor selektiver Antagonisten ist man in der Lage, dieses Nebenwirkungsprofil zu umgehen und dadurch einen deutlichen Thera- pievorteil zu erzielen. Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000004_0001
wonn
R1 eine Gruppe der Formel
Figure imgf000004_0002
bedeutet,
wonn
R für Wasserstoff oder Halogen steht
und
für die Anknüpfstelle an den Dihydropyridin-Ring steht,
R2 Cyano, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl oder -(C=0)R7 bedeutet,
wobei
Heterocyclyl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Thioxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Arπino- carbonyl, C C6-Alkyl, C C6-Alkoxy, Cι-C6-Alkylamino, Cι-C6-Alkoxycarbonyl und - Cg-Alkylaminocarbonyl,
und
R7 für 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl oder -NRSR9 steht, wobei
Heterocyclyl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gmppe bestehend aus Halogen,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Thioxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C C6-Alkyl, CrC6-Alkoxy, -Ce-Alkylamino,
Cι-C6-Alkoxycarbonyl und Cι-C6-Alkylaminocarbonyl,
R8 für Wasserstoff oder - -Alkyl steht
xmd
R9 für C C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl, 5- bis 7-gliedriges Hetero- cyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei
Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit
1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Thioxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C C6-
Alkyl, C]-C6-Alkoxy, Cι-C6-Alkylamino, Cι-C6-Alkoxycarbonyl und C C6-Alkylaminocarbonyl,
und
Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten C3-C7-Cycloalkyl, C6- Cio-Aryl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl,
wobei
Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl seinerseits substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Thioxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C]-C6-Alkyl, Cι-C6- Alkoxy, Cι-C6-Alkylamino, Cι-C6-Alkoxycarbonyl xmd C C6- Alkylaminocarbonyl, R3 Amino, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Cι-C3-Alkyl-O-CH2- oder CrC3-Alkyl-S-CH2-# bedeutet,
worin
# für die Anknüpfstelle an den Dihydropyridin-Ring steht,
R4 Amino, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, C1-C3-Alkyl-O-CH2- oder C C3-Alkyl-S-CH2-# bedeutet,
worin
# für die Anknüpfstelle an den Dihydropyridin-Ring steht,
R5 Cι-C6-Alkyl, das substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig vonein- ander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cι-C6-Alkoxy,
Cι-C6-Alkylamino, Arylamino, C3-C7-Cycloalkyl, C6-CI0-Aryl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl,
wobei "
Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl seinerseits substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, C C6- Alkylamino, C C6-Alkoxycarbonyl xmd -Cβ-Alkylaminocarbonyl,
C3-C7-Cycloalkyl, das substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6- Alkoxy, CrC6-Alkylamino, Cι-C6-Alkoxycarbonyl und Cι-C6-Alkylaminocarbonyl,
oder -OR10 bedeutet
worin
R10 für C]-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, C C6- Alkoxy, Cι-C6-Alkylamino, Arylamino, C3-C7-Cycloalkyl, C6-Cι0-Aryl, 5- bis 7- gliedriges Heterocyclyl xmd 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,
wobei
Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl seinerseits substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cι-C6- Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, C C6-Al ylammo, -Cö-Alkoxycarbonyl und -
C6-Alkylaminocarbonyl,
und
Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 1, 2 oder
3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Hydroxy, Amino,
Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C C6-Alkyl, C C6-Alkoxy, Cι-C6-Alkylamino, C C6-Alkoxycarbonyl und Ci- -Alkylaminocarbonyl,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, nachfolgend als Ausführungsbeispiel(e) genannten Verbindungen und deren
Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft deshalb die Enan- tiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von
Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfϊndungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureaddi- tionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon- säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressig- säure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft xmd vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy. Alkylamino. Alkylaminocarbonyl und Alkoxy- carbonyl stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vor- zugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für
Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Pentyl xind n-Hexyl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert- Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewähl- ten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propyl- amino, Isopropylamino, tert-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, N.N-Dimethylamino, N,N-
Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino. Cι-C3-Alkyl- amino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig von- einander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl,
Ethyla inocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, n- Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, NN-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylamino- carbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n- propylaminocarbonyl, N-t-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminocarbonyl xmd N- n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl. Cι-C3-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Mono- alkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylammocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Arylamino steht für einen über eine Aminogruppe gebxindenen Arylsubstituenten, wobei an die Aminograppe gegebenenfalls ein weiterer Substituenten, wie z.B. Aryl oder Alkyl, gebunden ist, beispielhaft und vorzugsweise für Phenylamino, Νaphthylamin, Phenylmethylamino oder Diphenyl- amino.
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxy- carbonyl.
Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl sind genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo- pentyl, Cyclohexyl xind Cycloheptyl.
Aryl steht für einen mono- bis tricyclischen aromatischen Rest mit in der Regel 6 bis 14 Kohlenstoffatomen; beispielhaft und vorzugsweise für Aryl sind genannt Phenyl, Νaphthyl und Phenanthrenyl.
Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit in der Regel 5 bis 10, vorzugsweise 5 bis 6 Ringatomen und bis zu 5, vorzugsweise bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und Ν, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, hnidazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl.
Heterocyclyl steht für einen mono- oder polycyclischen, vorzugsweise mono- oder bicyclischen, heterocyclischen Rest mit in der Regel 4 bis 10, vorzugsweise 5 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe Ν, O, S, SO, SO2. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 8- gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, wie beispielhaft xmd vorzugsweise Tetrahydrofuran-2-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3- yl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Perhydroazepinyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise für Fluor xxnd Chlor.
Ein Symbol * an einem Kohlenstoffatom bedeutet, dass die Verbindung hinsichtlich der Konfiguration an diesem Kohlenstoffatom in enantiomerenreiner Form vorliegt, worunter im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Enantiomerenüberschuss (enantiomeric excess) von mehr als 90% verstanden wird (> 90% ee).
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind Verbindungen der Formel (I),
worin
R1 eine Gruppe der Formel
Figure imgf000010_0001
bedeutet,
wonn
R für Wasserstoff oder Halogen steht.
und
# für die Anknüpfstelle an den Dihydropyridin-Ring steht,
R2 Cyano, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl oder -(C=O)R7 bedeutet, wobei
Heterocyclyl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Thioxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Amino- carbonyl, Cι-C6-Alkyl, -Cβ-Alkoxy, Cι-C6-Alkylamino, C C6-Alkoxycarbonyl xmd C
C6-Alkylaminocarbonyl,
und '
R7 für 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei
Heterocyclyl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Thioxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cι-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -Ce-Alkylamino, Cι-C6-Alkoxycarbonyl xmd Cι-C6-Alkylaminocarbonyl,
R3 Amino, Trifluormethyl oder Methyl bedeutet,
R4 Amino, Trifluormethyl oder Methyl bedeutet,
Rs C C6-Alkyl, das substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, C C6-Alkoxy, Ci-Cβ-Alkylamino, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,
wobei
Heterocyclyl oder Heteroaryl seierseits substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Cι-C6-Alkylamino, Cι-C6-Alkoxycarbonyl und Cι-C6-Alkylammocarbonyl,
oder -OR10 bedeutet
wonn R10 für d-Cs-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C6-Cι0-Aryl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei
Alkyl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, -CÖ-
Alkoxy, Ci-Cö-Alkylamino, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl xmd 5- bis 10-gliedri- gem Heteroaryl,
wobei
Heterocyclyl oder Heteroaryl seinerseits substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6- Alkoxy, Ci-Cβ-Alkylamino, Ci-Cö-Alkoxycarbonyl xmd Ci-Cß- Alkylaminocarbonyl,
und
Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander- ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Cι-C6-Alkylamino, C C6-Alkoxycarbonyl und Cι-C6-Alkylaminocarbonyl,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind Verbindungen der Formel (I),
worin
R1 eine Gruppe der Formel
Figure imgf000012_0001
bedeutet, worin
R6 für Wasserstoff steht
und
# für die Anknüpfstelle an den Dihydropyridin-Ring steht,
R2 Cyano, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thienyl,
Furyl, Pyrrolyl, Benzothiazolyl, Benzooxazolyl oder -(C=O)R7 bedeutet,
wobei
Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Benzothiazolyl oder Benzooxazolyl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substi- tuenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Thioxo,
C C6-Alkyl, CrC6-Alkoxy und Cι-C6-Alkylammo,
und
R7 für Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thienyl, Furyl, Pynolyl, Benzothiazolyl oder Benzooxazolyl steht,
wobei
Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, . Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Benzothiazolyl oder Benzooxazolyl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Thioxo, Cι-C6-Alkyl, -Cβ-Alkoxy und Cι-C6- Alkylamino,
R3 Trifluormethyl oder Methyl bedeutet,
R4 Trifluormethyl oder Methyl bedeutet,
R5 Ci-Cff-Alkyl oder -OR10 bedeutet,
worin
R10 für Ci-Cβ-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten -Cö-Alkoxy, Cι-C6-Alkyl- amino, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Mo holinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thienyl, Furyl, Pynolyl, Indolinyl oder Isoin- dolinyl,
wobei
Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thienyl, Furyl, Pynolyl, Indolinyl oder Isoindolinyl seinerseits substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, d- j-Alkyl, C C6-Alkoxy und C C6-Alkylamino,
und ihre Salze, ihre Solvate xmd die Solvate ihrer Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der Formel (I), worin R2 für Cyano steht.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der For- mel (I), worin R3 für Trifluormethyl oder Methyl steht.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der Formel (I), worin R4 für Methyl steht.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der Formel (I), worin R5 für verzweigtes C C6-Alkyl steht.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel
(I), worin R5 für -OR10 und R10 für verzweigtes C C6-Alkyl steht.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zxir Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wobei
[A] Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000014_0001
worin
R1 die oben angegebene Bedeutung aufweist, in einem einstufigen Verfahren (Eintopf verfahren) zunächst mit Verbindungen der Formel (HI)
Figure imgf000015_0001
worin
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
und dann mit Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000015_0002
wonn
R4 xmd R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
umgesetzt werden
oder
[B] Verbindungen der Formel (II) in einem zweistufigen Verfahren zunächst mit Verbindungen der Formel (IV) umgesetzt werden, die Zwischenstufen isoliert werden und dann in der zweiten Stufe mit Verbindungen der Formel (UI) umgesetzt werden
oder
[C] Verbindungen der Formel (II) in einem zweistufigen Verfahren zunächst mit Verbindungen der
Formel (V) ' ■'
Figure imgf000015_0003
worin
R2 xmd R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und in der zweiten Stufe mit Verbindungen der Formel (VI)
Figure imgf000016_0001
wonn
R4 xmd R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
umgesetzt werden.
In diesen Verfahren können gegebenenfalls für die Reste R2 und R5 leicht spaltbare Carbonsäureester eingesetzt werden, die nach dem Fachmann bekannten Methoden gespalten und anschließend mit Alkoholen oder Aminen zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden.
Die Umsetzung nach Verfahren [A], der zweiten Stufe des Verfahrens [B] und der zweiten Stufe des Verfahrens [C] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 10°C bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Basen sind beispielsweise Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder Alkali- und Erdalkalicarbonate wie Cäsium- carbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, bevorzugt ist Kalium-tert.-butylat.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Pro- panol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder andere Lösungsmittel wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan oder Eisessig, bevorzugt ist iso-Propanol.
Die Umsetzung der ersten Stufe des Verfahrens [B] und der ersten Stufe des Verfahrens. [C] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart von Piperidin und/oder einer Säure, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 50°C bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Säuren sind beispielsweise Eisessig, Schwefelsäure, Ameisensäure, Camphersulfonsäure oder p- Toluolsulfonsäure, bevorzugt ist Eisessig.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid,
Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan oder 1,2-Dichlorethan, oder andere Lösungs- mittel, wie Acetonitril, P ridin, Toluol, Benzol, Chlorbenzol oder Hexan, bevorzugt ist Methylenchlorid.
Die Umsetzung kann auch mit Piperidiniumacetat in Methylenchlorid durchgeführt werden.
Die Synthese von Fluorenon-Dihydropyridinen ist unter anderem beschrieben in A. Rampa et al., Arzneim. Forsch. 1992, 42(11), 1284-1286. Die Synthese von Dihydropyridinen ist unter anderem beschrieben in D. M. Stout, A. I. Meyers, Chem. Rev. 1982, 82, 223-243; H. Meier et al., Liebigs Ann. Chem. 1977, 1888; H. Meier et al., Liebigs Ann. Chem. 1977, 1895 und H. Meier et al., Liebigs Ann. Chem. 1976, 1762.
Die Verbindungen der Formeln (II) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren, z. B. durch Umsetzung von substituierten Methoxycarbonyl-Phenyl-Boronsäuren und Phenyl-Bromiden in einer Suzuki Reaktion mit einer angeschlossenen Friedel-Crafts-Acylierung analog Dewar und Grisdale, J. Org. Chem. 1963, 28n, 1759.
Die Verbindungen der Formeln (IH) xmd (VI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Ver- fahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren, z. B. analog C. Kashima et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1973, 46, 310-313; C. Kashima, Y. Yamamoto, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979, 52(6), 1735-1737; EP 716081 und A. W. Lutz, S. H. Trotto, J. Heterocycl. Chem. 1972, 9.
Die Verbindungen der Formeln (IV) sind bekannt oder lassen sich nach dem Fachmann bekannten Verfahren zur Herstellung von ß-Ketoestern aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen syn- thetisieren.
Die Verbindungen der Formeln (V) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch folgendes Syntheseschema verdeutlicht werden: Syntheseschemata:
Verfahren [AI:
Figure imgf000018_0001
Verfahren B]:
Figure imgf000018_0002
Verfahren [C]:
Figure imgf000018_0003
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als Antagonisten des Mineralcorticoidrezeptors und zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum. Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet für die Prophylaxe und/oder Behandlung von verschiedenen Erkrankungen, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen. Beispielsweise seien genannt: atriale und ventrikuläre Arrhythmien, Myokardinfarkt, Arterioslderose, Herzinsuffizienz, Hypertonie, pulmonale Hypertonie, stabile und instabile Angina pectoris, myokardiale Ischämie, transitorische und ischämische Attacken, Hirnschlag, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, koronare Herzerkrankung, periphere und kardiale Gefäss- erkrankungen, periphere Durchblutungsstörungen, Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan transluminalen Angioplastien (PTA) xmd transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Koronarspasmen, Thrombosen, thromboembolische Erkrankt gen, Bypass-Operationen, Herztransplantationen, Ödembildung wie zum Beispiel pulmonares Ödem, renales Ödem oder herzinsuffiziensbedingtes Ödem oder Schock.
Weiter eigenen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Prophylaxe xmd/oder Behandlung von akutem Nierenversagen, entzündlichen Erkrankungen, asthmatischen Erkrankungen, Chronic Obstructive Airways Disease (COPD), Schmerzzuständen, Prostatahypertrophien, Inkontinenz, Blasenentzündung, hyperaktive Blase, Niereninsuffizienz, Erkrankungen der Nebenniere wie zum
Beispiel Phäochromozytom xmd Nebennierenapoplexie, Erkrankungen des Darms wie zum Beispiel Morbus Crohn oder Diarrhöe, Hyperaldosteronismus, Anti-Akne-Behandlung, Menstruationsstörungen, Kontrazeption, Krebs oder Elektrolytstörungen wie zum Beispiel Hyperkalzämie.
Weiterhin eigenen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als Diuretikum.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkran- kxmgen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: ACE Inhibitoren, Angioten- sin II Rezeptor Inhibitoren, Beta-Blocker, Aspirin, Schleifendiuretika, Kalium-Supplements, Cal- cium-Antagonisten, Statine und/oder Digitalis Derivate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer
Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzheiformen (u.a. Pulverinha- latoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizie- rende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme, Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (bei- spielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethy- lenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und
Geschmacks- xmd oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindxmg sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.1 bis 250 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 0.1 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren
Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A) Beispiele
Abkürzungen:
Boc tert.-Butoxycarbonyl
BSA Basalmedium
CDC13 Deuterochloroform
CO2 Kohlendioxid
DIEA NN-Diisopropylethylamin
DMAP 4-N,N-Dimethylaminopyridin
DME 1 ,2-Dimethoxyethan
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie
EDCI N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HCl eq. Äquivalent
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS).,
Fp. Schmelzpunkt ges. gesättigt h Stunde
HATU 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-
Hexafluorphosphat
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentiert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie min Minute(n)
MOPS 3 -Morpholino-propansulfonsäure
MPLC Mitteldruckflüssigchromatographie
MS Massenspektroskopie
MW Molekulargewicht [g/mol]
NMR Kernresonanzspektroskopie •
Pd C Palladium/Kohle
PyBOP Benzotriazol-l-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium- hexafluorophosphat quant. quantitativ
RED-AL® Natrium Bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumdihydrid Rf Retentionsindex (bei DC)
RP Reverse Phase
RP-HPLC Reverse Phase HPLC
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
Tris Tris(hydroxymethyl)methylamin-
Tris-HCl Tris(hydroxymemyl)methylamin-hydrochlorid
HPLC und LC-MS Methoden:
Methode 1 (HPLC, Diastereomerentrennung): Säule 250 x 20 mm, Füllmaterial Reprosil C 18, 5 μm; Fluß: 25 ml min; UV-Detektion: 240 nm; Temperatur: 24 °C; Probenaufgabe in Acetonitril; Eluens: Acetonitril-Wasser-Gemisch 1:1
Methode 2 (HPLC, Enantiomerentrennung): Säule 250 x 20 mm, Füllmaterial Daicel Chiral- pack AD-H, 5 μm; Fluß: 15 ml/min; UV-Detektion: 225 nm; Temperatur 25 °C; Probenaufgabe in iso-Hexan/Ethanol-Gemisch 3:2; Eluens: iso-Hexan/Ethahol-Gemisch 85:15
Methode 3 (HPLC, Enantiomerentrennung): Säule 250 x 20 mm, Füllmaterial Daicel Chiral- pack AD-H, 5 μm; Fluß: 15 ml/min; UV-Detektion: 220 nm; Temperatur 25 °C; Probenaufgabe in iso-Hexan/iso-Propanol-Gemisch 2:1; Eluens: iso-Hexan/iso-Propanol-Gemisch 85:15
Methode 4 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -» 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A -» 4.5 min 5%A; Flαss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50 °C; UV-Detektion: 208- 400 nm.
Methode 5 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4ιrxm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -» 3.0 min 5%A -» 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50 °C; UV-Detektion: 210 nm. Methode 6 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A ■» 2.5 min 30%A -» 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min.2 ml min; Ofen: 50 °C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 7 (GC-MS): Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 60°C; Inlet: 250°C; Gradient: 60°C (0.30 min halten), 50°C/min → 120°C, 16°C/min → 250°C, 30°C/min → 300°C (1.7 min halten).
Methode 8 (HPLC): Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO^l Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2%B, 0.5 min 2%B, 4.5 min 90%B, 6.5 min 90%B, 6.7 min 2%B, 7.5 min 2%B; Fluss: 0.75 ml min; Ofen: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
Falls nicht anders angegeben liegen die Alkene, die als Ausgangsverbindungen verwendet werden, als E/Z-Gemische vor.
Ausgangsverbindungen:
Beispiel AI
Natrium l-cyanoprop-l-en-2-olat
Figure imgf000025_0001
Natrium (7.69 g, 335 mmol) wird portionsweise in 350 ml wasserfreies Methanol eingetragen. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf 25°C wird 5-Methylisoxazol (27.8 g, 335 mmol) langsam portionsweise zugegeben, wobei eine exotherme Reaktion beobachtet wird. Nach beendeter Zugabe wird der Ansatz für 4 h bei RT gerührt xmd anschließend eingeengt. Der Rückstand wird mit wenig Diethylether gewaschen, abgesaugt und im Olpumpenvakuum getrocknet. Man erhält 32.0 g (91% d. Th.) an Produkt.
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.18 (s, 1H); 1.51 (s, 3H).
Beispiel A2
9-Oxo-9H-fluoren-4-carbaldehyd
Figure imgf000025_0002
Unter Argon wird 9-Oxo-9H-fluoren-4-carbonsäuremethylester (9.85 g, 41.3 mmol) in 180 ml wasserf eiem THF vorgelegt. Bei RT werden innerhalb 90 min RED-AL® (38 ml, 136 mmol)
[Natrium Bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumdihydrid, 70%ige Lsg. in Toluol] zugetropft und das Reaktionsgemisch für 1 h nachgerührt. Der Ansatz wird durch vorsichtige, tropfenweise Zugabe von 15 ml Wasser hydrolisiert. Anschließend gibt man 60 ml 6N Salzsäure zu und extrahiert mit Essigsäureethylester (viermal 150 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen (zweimal 100 ml), über Natriumsulfat getrocknet und am
Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhält 12.1 g Rohprodukt. Von diesem werden 8.77 g (41.3 mmol) in 200 ml Dioxan gelöst und aktiviertes Mangandioxid (25.1 g, 289 mmol) zugegeben. Der Ansatz wird 1 h bei RT und 30 min bei 50°C gerührt. Man saugt vom Oxidationsmittel ab, wäscht den Filterrückstand mit Dioxan (dreimal 50 ml) und engt das Filtrat am Rotationsverdampfer ein. Das erhaltene Rohmaterial wird an Kieselgel (laufmittelgradient: Cyclohexan - Cyclohexan- Essigsäureethylester 3:1) chromatographisch gereinigt. Man erhält 6.50 g (76% d. Th.) eines Feststoffs.
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.5 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.69 (m,
2H), 7.62 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H).
LC-MS (Methode 5): Rt = 2.14 min; MS (ESIpos>: m z = 209 [M+H]+
Beispiel A3
3-Oxo-2-[(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)methylen]butancnitril
Figure imgf000026_0001
Die Verbindung aus Beispiel A2 (5.21 g, 25.0 mmol) wird in 180 ml Dichlormethan vorgelegt und die Verbindung aus Beispiel AI (2.89 g, 27.5 mmol), Essigsäure (1.72 ml, 30.0 mmol) und Piperidin (0.25 ml, 2.50 mmol) werden zugegeben. E>er Ansatz wird 4 h am Wasserabscheider in der Siedehitze gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wird mit 30 ml Dichlormethan verdünnt, mit Was- ser (zweimal 50 ml) gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das
Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wird über Kieselgel-60 mit Dichlormethan als Laufmittel chromatograpliisch gereinigt. Man erhält nach Vereinigen der Produktfraktionen und Entfernen des Lösemittels 5.40 g (79% d. Th.) eines Feststoffs (E/Z-Iso- merengemisch).
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.88 (s, 1H>, 7.90 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.69 (d,
1H), 7.64 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 2.64 <s, 3H).
LC-MS (Methode 5): Rt = 2.24 min; MS (ESIpos^: m/z = 274 [M+H]+
Beispiel A4
2-Amino-7-methyloct-2-en-4-on
Figure imgf000027_0001
3-Methyl-5-(3-methylbutyl)isoxazol (3.90 g, 25.5 mmol) [Synthese analog C. Kashima et al, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1973, 46, 310-313] wird in 80 ml Ethanol vorgelegt, Platin(lV)oxid-Katalysator (390 mg, 1.72 mmol) zugegeben, und der Ansatz unter Wasserstoff-Normaldruck für 2 h hydriert (leicht exotherme Reaktion). Der Katalysator wird abfϊltriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand über eine Biotage-Kartusche 40M (Laufmittel: Iso-Hexan-Essigsäureethylester-Gemisch 75:25) chromatographisch gereinigt. Die Produkt-Fraktionen werden eingeengt. Man erhält als Rückstand ein Öl, das nach kurzer Zeit kristallisiert. Man trocknet im Olpumpenvakuum und erhält 3.41 g (86% d. Th.) Feststoff.
!H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 9.71 (br. s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.95 (br. s, 1H), 2.26 (m, 2H), 1.91
(s, 3H), 1.63-1.42 (m, 3H), 0.89 (d, 6H).
GC-MS (Methode 7): Rt = 6.21 min; MS (CIpos): m/z = 156 [M+H]+
Beispiel A5
2-Amino-6-methylhept-2-en-4-on
NH2 O CH3
H3C--J^ ΛCH3
Die Synthese erfolgt analog Beispiel A4 aus 5-Isobutyl-3-methylisoxazol (4.50 g, 32.3 mml) [C. Kashima et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1973, 46, 310-313]. Ausbeute: 4.02 g (88% d. Th.) Feststoff.
GC-MS (Methode 7): Rt= 5.30 min; MS (CIpos): m/z = 142 [M+H]+
Beispiel A6
l-(2,5-Dimethyl-lH-pyrrol-l-yl)propan-2-ol
Figure imgf000027_0002
l-Aminopropan-2-ol (3.00 g, 40.0 mmol) xmd 2,5-Hexandion (3.81 g, 33.3 mmol) werden in 40 ml Toluol vorgelegt, die Lösung mit 0.5 ml Eisessig versetzt und der Ansatz 4 h in der Siedehitze am Wasserabscheider gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wird das R&aktionsgemisch mit 300 ml Essigsäureethylester verdünnt und mit 100 ml IN Salzsäure, 100 ml gesättigter Natriumchlorid- Lösung und 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische
Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Man erhält 4.50 g (88% d. Th.) Produkt als Feststoff.
Η-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 5.79 (s, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 2.23 ( s, 6H), 1.72 (br. d, 1H), 1.24 (d, 3H).
GC-MS (Methode 7): Rt = 5.53 min; MS (EIpos): m/z = 153 [M]+
Beispiel A7
2-(2,5-Dimethyl-lH-pynol-l-yl)-l-methylethyl 3-oxobutanoat
Figure imgf000028_0001
Unter Argon werden die Verbindung aus Beispiel A6 (766 mg, 5.00 nrmol) xmd Triethylamin (0.07 ml, 0.5 mmol) in 20 ml wasserfreiem THF vorgelegt. Bei RT wird eine Lösung von Diketen (504 mg, 6.00 mmol) in 10 ml wasserfreiem THF zugetropft. Der Ansäte wird 4 h in der Siedehitze gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch am Rotatioxisverdampfer eingeengt und über Kieselgel-60 (Laufmittelgradient: Cyclohexan -> Cyclohexan-Essigsäureethylester 2:1) chromatographisch gereinigt. Man erhält nach dem Einengen der Produktfiraktionen 1.13 g (88% d. Th.) eines Öls.
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.59 (s, 2H), 5.03 (m, 1H), 3.87 ( m, 2H), 3.50 (d, 1H), 3.43 (d, 1H), 2.14 (s, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.19 (d, 3H).
MS (CIpos): m/z = 238 [M+H]+
Beispiel A8
(3S)-l-Benzyl-2,5-dioxopyrrolidin-3-yl-5-cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-l,4- dihydropyridin-3 -carboxylat
Figure imgf000029_0001
Die Verbindung aus Beispiel A3 (5.35 g, 19.6 mmol) xmd (3S)-l-benzyl-2,5-dioxopyrrolidin-3-yl- 3-aminobut-2-enoat (5.64 g, 19.6 mmol) [Synthese beschrieben in EP 716081] werden in 100 ml iso-Propanol unter Argon 10 h in der Siedehitze gerührt. Man läßt abkühlen, engt ein und reinigt den Rückstand über 200 g Kieselgel-60 (Laufmittel: Dichlormethan; Dichlormethan-Essigsäure- ethylester 10:1). Die vereinigten Produktfraktionen werden nach DC-Kontrolle (Laufmittel: Dichlormethan-Essigsäureethylester 10:1) eingeengt und der Rückstand (Öl) mit 50 ml Diethylether überschichtet. Das Produkt kristallisiert nach einiger Zeit aus. Man saugt ab, wäscht mit 20 ml Diethylether nach und trocknet bei 30°C im Vakuumtrockenschrank. Man erhält 10.3 g (96% d. Th.) Produkt (Diastereomerengemisch).
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.48 min; MS (ESpos): m/z = 544 [M+H]+ und Rt = 2.50 min; MS (ESpos): m z = 544 [M+H]+
Beispiel A9
(3S)-l-Benzyl-2,5-dioxopyrrolidin-3-yl-5-cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-l,4- dihydroρyridin-3 -carboxylat
Figure imgf000029_0002
Die Verbindung wird als Fraktion 1 durch chromatographische Diastereomerentrennung (Methode 1) von 9.00 g der Verbindung aus Beispiel A8 erhalten. Man erhält 3.50 g (39% d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.45 min; MS (ESpos): m/z = 544 [M+H]+ Beispiel AIP
(3S)-l-Benzyl-2,5-dioxopynolidin-3-yl-5-cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-l,4- dihydropyridin-3 -carboxylat
Figure imgf000030_0001
Die Verbindung wird als Fraktion 2 durch chromatographische Diastereomerentrennung (Methode 1) von 9.00 g der Verbindung aus Beispiel A8 erhalten. Man erhält 4.00 g (44% d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.47 min; MS (ESpos): m/z = 544 [M+H]+
Beispiel All
5-Cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000030_0002
Die Verbindung aus Beispiel A8 (1.00 g, 1.84 mmol) wird in 150 ml Essigsäureethylester vorlegt, DBU (0.96 ml, 6.44 mmol) wird bei RT zugegeben und der Ansatz 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Essigsäureethylester und 100 ml IN Salzsäure versetzt und 5 min bei RT gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird bis auf ca. 5 ml Volumen eingeengt, das ausgefallene Produkt abgesaugt xmd mit 5 ml Essigsäureethylester und 5 ml Diethylether nachgewaschen. Nach Trocknen bei 50°C im Vakuumtrockenschrank erhält man 459 mg (70% d. Th.) eines Feststoffs. Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.7 (s, IH), 9.13 (s, IH), 8.10 (d, IH), 7.62 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 5.45 (s, IH), 2.30 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.78 min; MS (ESpos): m/z = 357 [M+H]+
Beispiel A12
(-)-5-Cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000031_0001
Die Darstellung erfolgt wie für Beispiel AI 1 beschrieben aus der Verbindung aus Beispiel A9 (3.30 g, 6.07 mmol). Man erhält 2.02 g (93% d. Th.) Produkt.
Spez. Drehwert: [α] = -388° (Methanol, T = 20.0 °C)
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.99 min; MS (ESpos): m/z = 357 [M+H]+
Beispiel A13
(+)-5-Cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000031_0002
Die Darstellung erfolgt wie für Beispiel Al l beschrieben aus der Verbindung aus Beispiel AlO (3.80 g, 6.99 mmol). Man erhält 2.25 g (90% d. Th.) Produkt. Spez. Drehwert: [ ] = +405° (Methanol, T - 19.9°C)
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.96 min; MS (ESpos): m/z = 357 [M+H]+
Beispiel A14
5-(lH-Imidazol-l-ylcarbonyl)-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-l,4-dihydropyridin-3- carbonitril
Figure imgf000032_0001
Unter Argon wird die Verbindung aus Beispiel Al l (400 mg, 1.12 mmol) in 16 ml wasserfreiem THF vorgelegt (Suspension), N,N'-Carbonyldiimidazol (228 mg, 1.40 mmol) wird bei RT zugegeben und der Ansatz über Nacht bei RT gerührt (klare Lösung). Man engt ein und trocknet den Rückstand im Olpumpenvakuum (Schaum). Eine Teilmenge des Produktes wird mit Diethylether zur Kristallisation gebracht (über Nacht im Kühlschrank), abgesaugt und bei 40°C im Vakuum- trockenschrank getrocknet. Man erhält 185 mg (41% d. Th.) eines kristallinen Feststoffs.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.99 min; MS (ESpos): m/z = 407 [M+H]+
Beispiel AI 5
5-(lH-Imidazol-l-ylcarbonyl)-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-l,4-dihydropyridin-3- carbonitril
Figure imgf000032_0002
Die Darstellung erfolgt wie für Beispiel AI 4 beschrieben aus der Verbindung aus Beispiel A12 (1.90 g, 5.33 mmol). Der erhaltene Rückstand wird mit 50 ml Essigsäureethylester-Diethylether- Gemisch 1:1 versetzt und über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Man saugt den ausgefallenen Feststoff ab, wäscht mit Diethyletiier (zweimal 20 ml) nach und trocknet bei 40°C im Vakuumtrockenschrank. Man erhält 1.78 g (82 % d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.78 min; MS (ESpos): m/z = 407 [M+H]+
Beispiel AI 6
5-(lH-hmdazol-l-ylcarbonyl)-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-l,4-dihydropyridin-3- carbonitril
Figure imgf000033_0001
Die Darstellung erfolgt wie für Beispiel A14 beschrieben aus der Verbindung aus Beispiel AI 3 (2.10 g, 5.89 mmol). Der erhaltene Rückstand wird mit 50 ml Essigsäureethylester-Diethylether- Gemisch 1:1 versetzt und über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Man saugt den ausgefallenen Feststoff ab, wäscht mit Diethylether (zweimal 20 ml) nach und trocknet bei 40°C im Vakuumtrockenschrank. Man erhält 2.12 g (89 % d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.78 min; MS (ESpos): m/z = 407 [M+H]+
Beispiel A17
3-Oxo-2-[(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)methylen]butansäureisopropylester
Figure imgf000034_0001
Die Verbindung aus Beispiel A2 (1.25 g, 6.00 mmol) und Acetessigsäureisopropylester (865 mg, 6.00 mmol) werden in 120 ml Dichlormethan gelöst und nach Zugabe von Eisessig (0.09 ml, 1.50 mmol) und Piperidin (0.15 ml, 1.50 mmol) 18 h am Wasserabscheider erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Dichlormethan verdünnt, mit 20 ml Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel entfernt: Man erhält 1.80 g (89 % d. Th.) Produkt (E/Z-Isomerengemisch).
LC-MS (Methode 6): Rt = 2.70 min, MS (ESpos): m/z = 335 [M+H]+ und Rt = 2.86 min; MS (ESpos): m/z = 335 [M+H]+
Beispiel A18
2-Cyanoethyl-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarb- oxylat
Figure imgf000034_0002
Die Verbindung aus Beispiel A17 (660 mg, 1.97 mmol) und 2-Cyanoethyl-3-aminobut-2-enoat (304 mg, 1.97 mmol) werden in 10 ml iso-Propanol gelöst und das Reaktionsgemisch wird unter
Argon 16 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Laufmittelgradient: Cyclohexan -> Cyclohexan- Essigsäureethylester 1:1) gereinigt. Man erhält 630 mg (68 % d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.50 min; MS (ESpos): m/z = 471 [M+H]+ Beispiel A19
5-(Isopropoxycarbonyl)-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-l,4-dihydropyridin-3,-carbonsäure
Figure imgf000035_0001
Natriumhydroxid (61.2 mg, 1.53 mmol) wird in einem 6 ml Wasser-DME-Gemisch (2:1) vorgelegt und die Verbindung aus Beispiel AI 8 (600 mg, 1.28 mmol) zugegeben. Der Ansatz wird für 3 Tage bei RT gerührt. Man säuert mit IN Salzsäure an und extrahiert das Gemisch mit Dichlormethan (dreimal 30 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Laufmittelgradient: Cyclohexan -> Cyclohexan-Essigsäureethylester 1:1) gereinigt. Man erhält 420 mg (79 % d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.27 min; MS (ESpos): m/z = 418 [M+H]+
Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1
5-Cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäureisobutylester
Figure imgf000036_0001
Unter Argon wird eine Lösung von der Verbindung aus Beispiel A2 (156 mg, 0.75 mmol), 3-Ami- nobut-2-ennitril (61.5 mg, 0.75 mmol) und 3-Oxobutansäureisobutylester (119 mg, 0.75 mmol) in 5 ml iso-Propanol 16 h in der Siedehitze gerührt. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen eingeengt und der Rückstand über Kieselgel-60 (Laufmittelgradient: Cyclohexan -> Cyclohexan-Essigsäure- ethylester 2:3) chromatographiert. Die vereinigten Produktfraktionen werden durch präparative HPLC (YMC GEL ODS-AQ S-5/15 μm; Laufmittelgradient: Acetonitril-Wasser 10:90 -» 95:5) feingereinigt. Das erhaltene Produkt wird mit wenig Diethylether gewaschen, abgesaugt und im Olpumpenvakuum getrocknet. Man erhält 64 mg (21 % d. Th.) eines Feststoffs.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.23 (s, IH), 8.12 (d, IH), 7.62 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.40 (d, IH), 7.38 (d, IH), 5.50 (s, IH), 3.61 (dd, IH), 3.43 (dd, IH), 2.34 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.35 (m, IH), 0.49 (d, 3H), 0.42 (d, 3H).
LC-MS (Methode 6): Rt = 2.62 min; MS (ESpos): m/z = 413 [M+H]+
Beispiel 2
5-Cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäureisopropylester
Figure imgf000037_0001
Die Synthese erfolgt wie für Beispiel 1 beschrieben aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen. Man erhält 115 mg (38 % d. Th.) Produkt.
XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.17 (s, IH), 8.10 (d, IH), 7.64 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 5.49 (s, IH), 4.64 (septett, IH), 2.31 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 0.81 (d, 3H), 0.46 (d, 3H).
HPLC (Methode 8): Rt = 4.72 min; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+
Beispiel 3
(-)-5-Cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure-isopro- pylester
Figure imgf000037_0002
Die Verbindung wird durch chromatographische Enantiomerentrennung (Methode 3) von 60 mg der Verbindung aus Beispiel 2 als (-)-Enantiomer erhalten. Man erhält 20 mg Produkt.
Spez. Drehwert: [α] = -309° (Ethanol, 19.9°C); ee > 99.0 %
LC-MS (Methode 6): Rt = 2.61 min; MS (ESpos): m/z = 399 [M+H]+
Beispiel 4
5-Cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäuremethylester
Figure imgf000038_0001
Die Synthese erfolgt wie für Beispiel 1 beschrieben aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen (Lösemittel Ethanol). Man erhält 857 mg (48 % d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 5): Rt = 2.16 min; MS (ESpos): m/z = 371 |M+H]+
Beispiel 5
5-Cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure-tert.-butylester
Figure imgf000038_0002
Die Synthese erfolgt wie für Beispiel 1 beschrieben aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen. Man erhält 19 mg (6.1 % d. Th.) Produkt.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.07 (s, IH), 8.08 (d, IH), 7.63 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.39
(m, 2H), 5.45 (s, IH), 2.28 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 0.96 (s, 9H).
HPLC (Methode 8): Rt = 4.93 min; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+
Beispiel 6
5-Cyano-6-methyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-2-(trifluormethyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure- isopropylester
Figure imgf000039_0001
Die Verbindung aus Beispiel A2 (312 mg, 1.50 mmol), 3-Aminobut-2-ennitril (123 mg 1.50 mmol) xmd Trifluoracetessigsäureisopropylester (297 mg, 1.50 mmol) werden unter Argon in 15 ml iso- Propanol gelöst, und der Ansatz wird 18 h in der Siedehitze gerührt. Die Hälfte der Reaktionslösung wird eingeengt, in 10 ml Eisessig aufgenommen und der Ansatz für weitere 18 h in der Siedehitze gerührt. Man lässt abkühlen und engt den Ansatz im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 50 ml Dichlormethan aufgenommen und mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen (zweimal 20 ml). Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und über Kieselgel-60 (Laufmittelgradient: Cyclohexan - Cyclohexan-Essigsäureethylester 1.5:1) chromatographisch gereinigt. Nach dem Entfernen der Lösemittel werden 70 mg (10 % d. Th.) eines Feststoffs erhalten.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.56 (s, IH), 8.10 (d, IH), 7.62 (m, 4H), 7.45 (m, 2H), 5.65 (s, IH), 4.64 (septett, IH), 2.12 (s, 3H), 0.79 (d, 3H), 0.72 (d, 3H).
MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+
Beispiel 7
2-(2,5-Dimethyl-lH-pyrrol-l-yl)-l-methylethyl^5-cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)- 1 ,4-dihydropyridin-3 -carboxylat
Figure imgf000039_0002
Die Darstellung der Verbindung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen. Ansatzgröße: 1.00 mmol. Man erhält 247 mg (50 % d. Th.) Produkt (Diastereomeren-gemisch) .
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.74 min; MS (ESpos): m/z = 492 [M+H]+ und Rt = 2.77 min; MS (ESpos): m/z = 492 [M+H]+
Beispiel 8
5 -Cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)- 1 ,4-dihydropyridin-3 -carbonsäure-( 1 -ethyl-pro- pyl)ester
Figure imgf000040_0001
Die Verbindung aus Beispiel A14 (100 mg, 0.25 mmol) und DMAP (3 mg, 0.03 mmol) werden in
2 ml Pentan-3-ol 16 h bei 100 °C gerührt. Man lässt abkühlen und engt ein. Der Rückstand wird über eine Biotage-Kartusche 12M (KP-Sil™ Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan-Essigsäure- ethylester 20:1) chromatographisch gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen werden eingeengt, mit Diethylether/n-Pentan zur Kristallisation gebracht, abgesaugt, mit 2 ml Diethylether/n-Pentan nachgewaschen und bei 40°C im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Man erhält 18 mg (17 % d.
Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.69 min; MS (EIpos): m/z = 427 [M+H]+
Beispiel 9
5-Cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure-(l-methyl- propyl)ester
Figure imgf000041_0001
Die Synthese erfolgt wie für Beispiel 1 beschrieben aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen. Man erhält 70 mg (23% d. Th.) Produkt (Diastereomerengemisch).
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.19 (s, IH), 9.17 (s, IH), 8.10 (d, IH), 8.08 (d, IH), 7.64 (m, 4H), 7.54-7.46 (m, 4H), 7.44-7.35 (m, 4H), 5.50 (s, IH), 5.48 (s, IH), 4.51 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.02 (s, 6H), 1.16-0.87 (m, 4H), 0.83 (d, 3H), 0.62 (t, 3H), 0.43 (d, 3H), 0.10 (t, 3H).
LC-MS (Methode 6): Rt = 2.59 min; MS (ESpos): m/z = 413 [M+H]+
Beispiel 10
(lR)-5-Cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure-(l- methylpropyl)ester
Figure imgf000041_0002
Die Verbindung aus Beispiel AI 5 (100 mg, 0.25 mmol) wird in 2 ml (R)-(-)-2-Butanol vorgelegt, DMAP (3 mg, 0.02 mmol) wird bei RT zugeben und der Ansatz 2 h bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, der Rückstand über eine Biotage-Kartusche 12M (KP-Sil™ Kiesel- gel, Laufmittel: Isohexan-Essigsäureethylester 60:40) gereinigt und die vereinigten Produktfraktionen am Rotationsverdampfer eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit 3 ml Diethylether versetzt, das kristallisierte Produkt abgesaugt, mit 2 ml Diethylether nachgewaschen und getrocknet (50°C, Vakuumtrockenschrank). Man erhält 63 mg (62 % d. Th.) Produkt. Fp.: 209°C
Spez. Drehwert: [α] = -368° (Methanol, T = 20.0°C)
Η-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 7.99 (d, IH), 7.70 (d, IH), 7.52 (m, 2H), 7.43 (d, IH), 7.28 (m, 2H), 5.72 (s, IH), 5.56 (s, IH), 4.64 ( , IH), 2.40 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.18 (m, 2H), 0.69 (t, 3H), 0.53 (d, 3H).
LC-MS (Methode 5): Rt = 2.47 min; MS (ESpos): m/z = 413 [M+H]+
Die in Tabelle 1 aufgeführten Beispiele werden aus den entsprechenden Ausgangsverbindxmgen analog Beispiel 10 hergestellt.
Tabelle 1
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0002
Beispiel 14
2,6-Dimethyl-5-(4-methylpentanoyl)-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonitril
Figure imgf000043_0001
Unter Argon werden die Verbindung aus Beispiel A3 (547 mg, 2.00 mmol) xmd die Verbindung aus Beispiel A4 (311 mg, 2.00 mmol) in 15 ml iso-Propanol 16 h in der Siedehitze gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand über Kieselgel-60 (Laufmittelgradient: Cyclohexan -> Cyclohexan-Essigsäureethylester 2:3) chromatographiert. Das erhaltene Produkt wird mit wenig Diethylether digeriert, der Feststoff abgesaugt und im Olpumpenvakuum getrocknet. Man erhält 175 mg (57 % d. Th.) Produkt.
*H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.14 (br. s, IH), 8.29 (d, IH), 7.65 (m, 2H), 7.55-7.37 (m, 4H), 5.64 (s, IH), 2.43 (m, IH), 2.28 (s, 3H), 2.09 (m, .lH), 2.01 (s, 3H), 1.33-0.94 (m, 3H), 0.52 (d, 3H), 0.48 (d, 3H).
LC-MS (Methode 5): Rt = 2.49 min; MS (ESpos): m/z = 411 [M+H] Beispiel 15
(-)-2,6-Dimethyl-5-(4-methylpentanoyl)-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-l,4-dihydropyridin-3-carboni- tril
Figure imgf000044_0001
Die Verbindung wird durch chromatographische Enantiomerentrennung (Methode 2) von 50 mg der Verbindung aus Beispiel 14 als (-)-Enantiomer erhalten. Man erhält 23 mg Produkt.
Spez. Drehwert: [α] = -443 ° (Ethanol, 20.0°C); ee > 99.0 %
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.14 (br. s, IH), 8.29 (d, IH), 7.65 (m, 2H), 7.56-7.37 (m, 4H), 5.64 (s, IH), 2.44 (m, IH), 2.28 (s, 3H), 2.10 (m, IH), 2.01 (s, 3H), 1.25-0.92 (m, 3H), 0.52 (d, 3H), 0.48 (d, 3H).
HPLC (Methode 8): Rt = 4.94 min
Die in Tabelle 2 aufgeführten Beispiele werden aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen analog Beispiel 14 hergestellt.
Tabelle 2
Figure imgf000045_0001
Beispiel 20
5-Cyano-2-methyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-6-(trifluormethyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure- isopropylester
Figure imgf000046_0001
Die Verbindung aus Beispiel A17 (100 mg, 0.30 mmol) xmd 3-Ammo-4,4,4-trifluorbut-2-ennitril (41 mg, 0.30 mmol) [Synthese analog K. Krespan, J. Org. Chem. 1969, 34, 42-45] werden in 20 ml iso-Propanol gelöst und mit Kalium-tert.-butylat (4 mg, 0.04 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt. Man erhält 35 mg (26 % d. Th.) Produkt.
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0.60 (d, 3H), 2.47 (d, 3H), 4.83 (sep, IH), 5.71 (s, IH), 6.01 (s, IH), 7.29-7.36 (m, 2 H), 7.42 (d, IH), 7.53 (tr, IH) 7.62 (d, 1 H), 7.72 (d, IH), 7.99 (d, IH).
HPLC (Methode 8): Rt = 4.97 min
MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+
Beispiel 21
2,6-Dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-5-[(2-thioxo-l,3-thiazolidin-3-yl)carbonyl]-l,4-dihydro- pyridin-3-carbonsäureisopropylester
Figure imgf000047_0001
Unter Argon werden die Verbindung aus Beispiel AI 9 (83.5 mg, 0.20 mmol), l,3-Thiazolidin-2- thion (23.8 mg, 0.20 mmol), 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (45.4 mg, 0.22 mmol) und 4-Dime- thylaminopyridin (4.9 mg, 0.04 mmol) in 5 ml wasserfreiem DMF gelöst xmd der Ansatz 16 h bei 50 °C Badtemperatur gerührt. Man engt das Reaktionsgemisch ein und nimmt in 30 ml Essigsäureethylester auf. Man wäscht mit 10 ml Wasser, 10 ml I N Salzsäure und 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und über Kieselgel (Laufmittelgradient: Cyclohexan -> Cyclohexan-Essigsäure-ethylester- Gemisch 1:2) chromatographiert. Die vereinigten Produktfraktionen werden über präparative HPLC (GROM-SIL 120-ODS-4HE, lOμm; Gradient: Acetonitril-Wasser-Gemisch + 0.2% Trifluoressigsäure 10:90 - 95:5) feingereinigt. Man erhält 10.9 mg (11% d Th.) Produkt.
Fp. = 24 °C
*H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.94 (s, IH), 8.13 (s, IH), 7.65 (m, 2H); 7.53 (d, IH), 7.48- 7.26 (m, 3H), 5.75 (s, IH), 4.76 (septett, IH), 4,12 (m, IH), 3.56 (m, IH), ca. 3.32 (m, IH, überdeckt), 3.07 (m, IH), 2.28 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 0.90 (d, 3H), 0.55 (d, 3H).
LC-MS (Methode 5): Rt = 2.41 min; MS (ESpos): m/z = 519 [M-t-H]+
Beispiel 22
2,6-Dimethyl-5-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-l,4-dihydropyridin-3- carbonsäureisopropylester
Figure imgf000048_0001
l-(3-Methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)aceton (33.6 mg, 0.24 mmol) [T. M. Böhme et. al., J. Med. Chem. 2002, 45, 3094-3102], die Verbindung aus Beispiel A2 (50.0 mg, 0.24 mmol) und Amino- crotonsäureisopropylester (34.4 mg, 0.24 mmol) werden unter Argon in 3 ml iso-Propanol gelöst und der Ansatz für 72 h bei 100 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand über Kieselgel (Laufmittelgradient: Cyclohexan •$■ Cyclohexan-Essigsäureethylester 1:1) gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen werden eingeengt, der Rückstand mit wenig Diethylether digeriert, abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man. erhält 23 mg (21% d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 5): Rt = 2.53 min; MS (ESpos): m/z = 456 [M+H]+ -
Beispiel 23
5-(l,3-Benzothiazol-2-yl)-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-'9H-fluoren-4-yl)-l,4-dihydropyridin-3-carbon- säureisopropylester
Figure imgf000048_0002
Die Synthese erfolgt analog Beispiel 22 aus l-(2-Benzothiazolyl)-2-propanon (46.0 mg, 0.24 mmol), der Verbindung aus Beispiel A2 (50.0 mg, 0.24 mmol) und Aminocrotonsäure-isopro- pylester (34.4 mg, 0.24 mmol). Man erhält 40 mg (33% d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 5): Rt = 3.02 min; MS (ESpos): m/z = 507 [M+Hf B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Abkürzungen:
DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium
DNA Desoxy Nucleic Acid
FCS Fetal Calf Serum
HEPES 4-(2-hydroxyethyl)- 1 -piperazineethänesulfonic acid
PCR Polymerase Chain Reaction
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkran- kungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden:
Zellulärer in vit o-Test zur Bestimmung der inhibitorischen MR-Aktivität und MR-Selektivi- tät gegenüber anderen Steroidhormon Rezeptoren
Die Identifizierung von Aαtagonisten des humanen Mineralkortikoid-Rezeptors (MR) sowie die Quantifizierung der Wirksamkeit der hier beschriebenen Substanzen erfolgt mit Hilfe einer rekom- binanten Zelllinie. Die Zelle leitet sich ursprünglich von einer Ovarepithelzelle des Hamsters
(Chinese Hamster Ovary, CHO Kl, ATCC: American Type Culture Collection, NA 20108, USA) ab.
In dieser CHO Kl Zelllinie wird ein etabliertes Chimärensystem verwendet, in dem die Liganden- Bindungsdomänen humaner Steroidhormon Rezeptoren an die DΝA-Bindungs omäne des Hefe- Transkriptionsfaktors GAL4 fusioniert werden. Die so entstehenden GAL4-Steroidhormon-rezep- tor-Chimären werden in den CHO-Zellen mit einem Reporterkonstrukt co-transfiziert xmd stabil exprimiert.
Klonierungen:
Zur Generierung der GAL4-Steroidhormonrezeptor-Chimären wird die GAL4-DΝA-Bindungs- domäne (Aminosäuren 1-147) aus dem Vektor pFC2-dbd (Firma Stratagene) mit den PCR-amplifi- zierten Liganden-Bindungsdomänen des Mineralkortikoid Rezeptors (MR, Aminosäuren 734-985), des Glucokorticoid Rezeptors (GR, Aminosäuren 443-777), des Progesteron Rezeptors (PR, Aminosäuren 680-933) und des Androgen Rezeptors (AR, Aminosäuren 667-919) in den Vektor pIRES2 (Firma Clontech) Moniert. Das Reporterkonstrukt, welches fünf Kopien der GAL4-Binde- stelle, vorgeschaltet vor einem Thymidinkinasepromotor enthält, führt zur Expression der Firefly-
Luciferase (Photinus pyralis) nach Aktivierung und Bindung der GAL4-Steroidhormonrezeptor- Chimären durch die jeweiligen spezifischen Agonisten Aldosteron (MR), Dexamethason (GR), Progesteron (PR) xmd Dihydrotestosteron (AR).
Testablauf: Die MR-, GR-, PR- und AR-Zellen werden am Tag vor dem Test in Medium (Optimem, 2.5% FCS, 2 mM Glutamine, 10 mM HEPES in 96- (oder 384- bzw. 1536-) Loch- Mikrotiterplatten ausplattiert und in einem Zellinkύbator (96% Luftfeuchtigkeit, 5% v/v CO2, 37°C) gehalten. Am Testtag werden die zu prüfenden Substanzen in oben genanntem Medium aufgenommen und zu den Zellen dazu gegeben. Etwa 10 bis 30 Minuten nach Zugabe der Testsubstanzen werden die jeweiligen spezifischen Agonisten der Steroidhormonrezeptoren hinzu gegeben. Nach einer weiteren Inkubationszeit von 5 bis 6 Stunden wird die Luciferaseaktivität mit Hilfe einer Videokamera gemessen. Die gemessenen relativen Lichteinheiten ergeben in Abhängigkeit von der Substanzkonzentration eine sigmoide Stimulationskurve. Die Berechnung der IC5o-Werte erfolgt mit Hilfe des Computerprogramms GraphPad PRISM (Version 3.02).
Tabelle A zeigt ausgewählte Verbindungen mit IC50-Werten.
Tabelle A:
Figure imgf000050_0001
In vή>o-Test zum Nachweis der kardiovaskulären Wirkung: Diureseuntersuchungen an beid- seitig adrenalektomierten, narkotisierten Ratten (ADX-Ratten)
Bei Wistar Ratten (300 bis 350 g) mit freiem Zugang zu Futter (Altromin) und Wasser wird 48 Stunden vor dem Diureseversuch unter Isofhiraninhalationsnarkose (Gemisch aus 1.5% Isofluran (Firma Baxter), 33% Sauerstoff und 67% Stickoxydul) beidseitig die Nebenniere entnommen. Dazu wird ein bi-lateraler Schnitt durch Haut und Gewebe auf Höhe der Nieren geführt, die Nebennieren dargestellt und entfernt. Die Wunde wird verschlossen und den Ratten zur postoperativen Schmerznachsorge 2 mg/Tier Rimadyl-Injektionslösung® (Firma Pfitzer) intramuskulär, inji- ziert. Die Ratten werden nach dem Aufwachen unter Standardbedingungen wie oben, allerdings mit einem Zusatz von 1% Natriumchlorid im Trinkwasser gehalten.
Beim Diuresexperiment werden den Tieren, auf einer temperierbaren Oberfläche, unter oben beschriebener Isoflurannarkose, folgende Zugänge mit Polyethylenschläuchen (PE-50; fritrame- die®) als Kathetermaterial gelegt: Ein Venenkatheter in die Jugularvene, ein zusätzlicher Venenkatheter in die Femoralvene und ein Blasenkatheter, der nach Öffnung des Bauchraumes und Darstellung der Blase über eine kleine Inzision, in diese direkt eingebunden wird. Nach diesen Eingriffen werden alle Öffnungen wieder geschlossen, über die Jugularvene eine Bolusgabe (1.5 ml) von isotoner Natriumchloridlösung (Firma Fresenius) verabreicht und anschließend eine Dauerin- fiision von isotoner Natriumchloridlösung (4 ml/h) gestartet. Nach einer Erholungszeit von einer
Stunde wird eine Stunde lang der Urin gesammelt xmd als Ausgangswert verwendet. Dann wird über die Femoralvene eine Dauerinfusion von Aldosteron (1 μg/h; Firma SIGMA) und als intra- peritoneale Bolusgabe die Testsubstanz (Behandlungsgruppe) bzw. das Lösungsvehikel ohne Testsubstanz (Kontrollgruppe) verabreicht und sowohl bei der Behandlungsgruppe, als auch bei der Kontrollgruppe der Stundenurin über einen Zeitraum von fünf Stunden gesammelt. Bei allen Stun- denurinproben wird das Volumen, sowie die Konzentration von Natrium (Na*) und Kalium (K+) nach flammenphotometrischen Standardverfahren bestimmt xmd daraus der Na+/K"i"-Quotient berechnet. Zusätzlich werden nach dem Experiment die Ratten mit Kehlschnitt abgetötet. Nach Öffnung des Bauchraumes wird auf die vollständige Entfernung beider Nebennieren kontrolliert, die Nieren entnommen und auf die Expression der durch Aldosteron induzierbaren Gene, Serum-
Glucocorticoidkinase (sgk-1) und epithelialer Natriumkanal (αEnaC), mit semiquantitativer TaqMan PCR, untersucht. Die Experimente an Kontroll- und Behandlungsgruppe werden jeweils zeitgleich, an einem Tag, durchgeführt.
Die Applikation von Aldosteron führt zu einer signifikanten Veningerung des Na+/K+-Quotienten im Stundenurin der Kontrollgruppe, wobei die Applikation der angeführten Beispiele in der Substanzgruppe zu einer signifikanten Erhöhung des Na+/K+-Quotienten führt. Gleichzeitig wird die durch Aldosteron induzierte Erhöhung der ENaC und sgk-1 Genexpression in den Tieren, durch die Applikation der angeführten Beispiele, signifikant reduziert. C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Substanzen können folgencäermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbtmgsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen
Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min gemischt. Diese Mischumg wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben).
Orale Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum) (Fa. FMC, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt. Intravenös applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Injektionszwecke.
Herstellung:
Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0.22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000054_0001
wonn
R eine Gruppe der Formel
Figure imgf000054_0002
bedeutet,
worin
R für Wasserstoff oder Halogen steht
und
# für die Anknüpfstelle an den Dihydror>yridin-Ring steht,
R2 Cyano, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl oder -(C=O)R7 bedeutet,
wobei
Heterocyclyl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Thioxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Cι-C6-Alkylamino, C C6-Alkoxycarbonyl und Cι-C6-Alkylaminoc;arbonyl, und
R7 für 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl oder -NR8R9 steht,
wobei
Heterocyclyl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, 'Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Thioxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6- Alkoxy, Cι-C6-Alkylamino, Cι-C6-Alkoxycarbonyl und Cι-C6-Alkylamino- carbonyl,
R8 für Wasserstoff oder d-C6-Alkyl steht,
und
R9 für Cι-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C6-Cι0-Aryl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei
Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Thioxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C C6-Alkyl, C C6-Alkoxy,
Cι-C6-Alkylamino, C C6-Alkoxycarbonyl und Cι-C6-Alkylamino- carbonyl,
und
Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten C3-C7-Cyclo- alkyl, C6-Cι0-Aryl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 10- gliedriges Heteroaryl,
wobei Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl seinerseits substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Thioxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl,
Aminocarbonyl, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Cι-C6- Alkylamino, C C6-Alkoxycarbonyl xmd Cι-C6- Alkylaminocarbonyl,
R3 Amino, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, C C3-Alkyl-O-CH2-# oder C C3-Alkyl-S- CH2- bedeutet,
worin
# für die Anknüpfstelle an den Dihydropyridin-Ring steht,
R4 Amino, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, -Cs-Alkyl-O-CH^ oder C,-C3-Alkyl-S- CH2- bedeutet,
worin
# für die Anknüpfstelle an den Dihydropyridin-Ring steht,
R5 -Cβ-Alkyl, das substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, -Cβ-Alkoxy, Cι-C6-Alkylamino., Arylamino, C3-C7-Cycloalkyl, C6-Cι0-Aryl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl,
wobei
Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl seinerseits substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, -C6-
Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Cι-C6-Alkylamino, Ci-Cβ-Alkoxycarbonyl xmd Q- C6-Alkylaminocarbonyl,
C3-C7-Cycloalkyl, das substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluor- methyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci- C6-Alkyl, C C6-Alkoxy, C C6-Alkylamino, Ci-Cβ-Alkoxycarbonyl xmd C C6- Alkylaminocarbonyl,
oder -OR10 bedeutet
worin
R10 für Q-Cβ-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei
Alkyl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend axxs Halogen, Hydroxy, Amino, C C6-Alkoxy, C1-C6- Alkylamino, Arylamin_o, C3-C7-Cycloalkyl,
C6-C10-Aryl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und _5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,
wobei
Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl seinerseits substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Ox-o, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, CrC6-AJkyl, Cι-C6-Alkoxy, Cι-C6-Alkylamino, . Cι-C6-Alkoxycarbonyl und Cι-C6- Alkylaminocarbonyl,
xmd
Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit
1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cι-C6-Alkyl,
Cι-C6-Alkoxy, Cι-C6-Alkylamino, Ci-Ce-Alkoxycaαrbonyl und Cι-C6- Alkylaminocarbonyl,Cι-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder -OR10 bedeutet,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Gruppe der Formel
Figure imgf000058_0001
bedeutet,
wonn
R für Wasserstoff oder Halogen steht
und
# für die Anknüpfstelle an den Dihydropyridin-Ring steht,
R2 Cyano, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, ,5- bis 10-gliedriges Heteroaryl oder -(C=O)R7 bedeutet,
wobei
Heterocyclyl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,' Cyano, Oxo, Thioxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Cι-C6-Alkylamino, Ci-Cg-Alkoxycarbonyl und CrCe-Alkylaminocarbonyl,
und
R für 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei
Heterocyclyl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Thioxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cι-C6-Alkyl, -C6- Alkoxy, C C6-Alkylamino, -Cβ-Alkoxycarbonyl und Cι-C6-Alkylamino- carbonyl,
R3 Amino, Trifluormethyl oder Methyl bedeutet,
R4 Amino, Trifluormethyl oder Methyl bedeutet,
R5 Cι-C6-Alkyl, das substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cι-C6-Alkoxy, Cι-C6-Alkylamino, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- bis 10- gliedrigem Heteroaryl,
wobei
Heterocyclyl oder Heteroaryl seinerseits substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cι-C6-Alkyl, C C6- Alkoxy, Ci-Ce-Alkylamino, ' Cι-C6-Alkoxycarbonyl und Cι-C6- Alkylaminocarbonyl,
oder -OR10 bedeutet,
worin
R10 für C C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei
Alkyl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cι-C6-Alkoxy, Cι-C6-Alkylamino, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,
wobei
Heterocyclyl oder Heteroaryl seinerseits substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Tri- fluormethoxy, Cyano, Oxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Cι-C6-Alkylamino, Cι-C6-Alkoxycarbonyl und C C6-Alkylaminocarbonyl,
und
Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Cι-C6-Alkylamino, Cι-C6-Alkoxycarbonyl und Cι-C6- Alkylaminocarbonyl
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 eine Gruppe der Formel
Figure imgf000060_0001
bedeutet,
worin
R für Wasserstoff steht
und
# für die Anknüpfstelle an den Dihydropyridin-Ring steht,
R2 Cyano, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thienyl, Furyl, Pynolyl, Benzothiazolyl, Benzooxazolyl oder -(C=O)R7 bedeutet,
wobei Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Benzothiazolyl oder Benzooxazolyl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Thioxo, Cι-C6-Älkyl, Cι-C6-Alkoxy und Cι-C6-Alkylamino,
und
R7 für Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thienyl, Furyl, Pynolyl, Benzothiazolyl oder Benzooxazolyl steht,
wobei Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Benzothiazolyl oder Benzooxazolyl substi- tuiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Thioxo, Cι-C6-Alkyl, - C6-Alkoxy und Cι-C6-Alkylamiho,
R3 Trifluormethyl oder Methyl bedeutet,
R4 Trifluormethyl oder Methyl bedeutet,
R5 C C6-Alkyl oder -OR10 bedeutet,
worin
R10 für d -C6- Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Cι-C6-Alkoxy,
Ci-Ce-Alkylamino, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl,
Indolinyl oder Isoindolinyl,
wobei Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl,
Thiomorpholinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thienyl, Furyl,
Pyrrolyl, Indolinyl oder Isoindolinyl seinerseits substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, C C6-Alkyl, C Cθ-Alkoxy und Ci-Ce-Alkylamino.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass [A] eine Verbindung der Formel
Figure imgf000062_0001
worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutimg aufweist, in einem einstufigen Verfahren mit einer Verbindung der Formel
RγH i (m),
R3/ NH2
worin R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, und mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000062_0002
worin R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen,
umgesetzt wird
oder
[B] eine Verbindung der Formel (II) in einem zweistufigen Verfahren zunächst mit einer Verbindung der Formel (TV) und in der zweiten Stufe mit einer Verbindung der Formel (m) umgesetzt wird
oder
[C] eine Verbindung der Formel (II) in einem zweistufigen Verfahren zunächst mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000062_0003
worin R2 xmd R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, und in der zweiten Stufe mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000063_0001
worin R4 xmd R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen,
umgesetzt wird.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
9. Arzneimittel nach Anspruch 8 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf- Erkrankungen.
10. Verfahren zur Bekämpfung von Herzinsuffizienz in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, eines Arzneimittels nach Anspruch 8 oder eines nach einem der Ansprüche 6 oder 7 erhaltenen Arzneimittels.
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